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1、治療充血性心力衰竭的藥物(抗慢性心功能不全藥)第一節(jié)概述充血性心力衰竭chronic(congestive)heartfailure，CHF——心臟收縮和舒張功能障礙，動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心臟排出量絕對(duì)或相對(duì)減少，不能滿(mǎn)足機(jī)體組織代謝需要的一種臨床綜合征。超負(fù)荷心肌病基本病因：心肌收縮力減弱CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化(早期代償,后期惡化)1.交感神經(jīng)系統(tǒng)激活交感神經(jīng)興奮血中NA心收縮力、心率，血管收縮心肌耗氧量，后負(fù)荷增加。2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活腎素活性、血管緊張素Ⅱ促NA釋放強(qiáng)烈收縮血管后負(fù)荷。醛固
2、酮水腫3.血中精氨酸加壓素分泌增加精氨酸加壓素(垂體釋放）促進(jìn)外周血管收縮血壓升高，惡化病情。4.心肌細(xì)胞β受體密度下降。5.體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)調(diào)節(jié)心房排鈉因子（ANF）：排鈉利尿，擴(kuò)張血管，拮抗RAAS活性。PGE2、PGI2：內(nèi)源性血管擴(kuò)張物質(zhì)內(nèi)皮依賴(lài)性松弛因子（EDRF）NO：有擴(kuò)血管作用。這些內(nèi)源性物質(zhì)在CHF患者血中含量升高。屬代償性調(diào)節(jié)。一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化1、功能變化影響心功能的因素：收縮性（Ca2+收縮性）前負(fù)荷（心室肌在舒張末期所承受的壓力，即左室舒張末壓）后負(fù)荷（泵血阻力）、耗氧量、心率①收縮功能障礙（心肌收縮性）②舒張功能障礙（心室舒張功能
3、受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低）③血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量，左、右室舒張末壓、右房壓）.順應(yīng)性一般系指心臟血管的順應(yīng)性,或稱(chēng)容積擴(kuò)張性=容積的增加(ΔV)/壓力的升高(ΔP)。例如,主動(dòng)脈的順應(yīng)性=每搏輸出量/脈壓,當(dāng)主動(dòng)脈順應(yīng)性不變時(shí),左室每搏輸出量可從脈壓進(jìn)行推算,若主動(dòng)脈順應(yīng)性降低時(shí),為了維持每搏輸出量,必然會(huì)產(chǎn)生脈壓的增寬。動(dòng)脈順應(yīng)性是血管壁的內(nèi)在彈性特性,可受多種因素的影響,如遺傳、疾病、年齡和藥物等。順應(yīng)性的降低反應(yīng)了血管壁的功能損害,并可作為預(yù)測(cè)血管壁功能損害的早期標(biāo)志。藥物治療,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣拮抗劑等可改善動(dòng)脈順應(yīng)性。許多研究表明,高
4、收縮壓及高脈壓是重要的心血管疾病危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng),血管僵硬度增加,順應(yīng)性降低,脈壓增加,動(dòng)脈脈搏波形的異常能反應(yīng)出心血管結(jié)構(gòu)及功能的變化。藥物治療可通過(guò)改善動(dòng)脈順應(yīng)性,使已受損的心血管結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生逆轉(zhuǎn)。2、結(jié)構(gòu)變化①心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量）②心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化③心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量，致心室形態(tài)和結(jié)構(gòu)改變，最終出現(xiàn)心力衰竭）心肌重構(gòu)（remodeling）是指在CHF發(fā)展過(guò)程中，心肌長(zhǎng)期處在超負(fù)荷狀態(tài)，在神經(jīng)體液因素及其他促生長(zhǎng)物質(zhì)的影響下，出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大，細(xì)胞外基質(zhì)增加，心肌組織纖維化等形態(tài)學(xué)改變，心
5、室形態(tài)結(jié)構(gòu)改變的同時(shí)伴有功能減退。重構(gòu)的心肌纖維化，心室壁僵硬，順應(yīng)性降低，心肌功能?chē)?yán)重受損。AngⅡ是誘發(fā)心肌重構(gòu)的重要因素。AngⅡ可刺激心肌細(xì)胞RNA及蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞的增殖及蛋白質(zhì)的合成，因而使心肌細(xì)胞體積增大，心肌間質(zhì)中膠原沉積，形成心肌細(xì)胞重構(gòu)。正常肥厚衰竭南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室汪紅儀慢性心衰癥狀動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：倦怠、乏力紫紺、血壓下降肺充血呼吸困難肝淤血上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化消化道淤血食欲、惡心、嘔吐腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退靜脈系統(tǒng)淤血影響心功能的因素心肌收縮性能、心臟的前后負(fù)荷、心肌耗氧量、心率CHF時(shí)：心收縮力減弱、心率加快、前后負(fù)荷
6、增加、耗氧量增加。精氨酸加壓素增多：收縮血管內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長(zhǎng)致心室重構(gòu)腫瘤壞死因子（TNF-α）增多（巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞分泌）促進(jìn)炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用血管內(nèi)皮舒張因子（NO）減少其它：CHF病理變化心功能障礙收縮功能舒張功能輸出量血管收縮神經(jīng)激素心肌β受體下調(diào)水鈉潴留血容量靜脈淤血外周阻力順應(yīng)性后負(fù)荷血管肥厚變形心縮力順應(yīng)性心肌肥大變形前負(fù)荷(RAANA)①②心肌原發(fā)性疾病收縮功能心排血量左心室功能舒張功能RAAS激活④精氨酸加壓素內(nèi)皮素NO/EDRF交感神經(jīng)系統(tǒng)激活壓力感受器鈍化副交感系統(tǒng)鈍化水鈉潴留②前負(fù)荷③室壁張力血管收縮③④阻抗、順應(yīng)性后負(fù)荷③心肌
7、β受體下調(diào)⑤原癌基因表達(dá)④心肌細(xì)胞肥大心臟、血管重構(gòu)心率CHF氧耗能貯①原癌基因（oncogene）是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所必須的，在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異（表達(dá)異常），基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過(guò)度增殖，從而形成腫瘤。CHF病理與抗CHF藥物作用點(diǎn)β1-R↑（B藥）CHF心收力↓（A藥）心輸出量↓BP↓交感↑NA↑β1-R數(shù)量↓腎素↑Ang原Ang?AngⅡAT1↑（D藥）血管舒張抗心肌重構(gòu)緩激肽水解肽ACE（C藥）緩激肽B2受體↑PGI2↑NO↑糜酶水鈉↑（E）←醛固酮血管
