新型運輸輔助劑f5及野生型小鼠在杜興肌肉萎縮癥中的應(yīng)用研究

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1、天津醫(yī)科大學碩士畢業(yè)論文AbstractObjective:Duchennemusculardystrophy(DMD)isanX-linked,lethalneuromusculardisordercausedbyframe-disruptingmutationsinthedystrophingene.Currentlythereisnotreatmentavailableinclinic.Antisenseoligonucleotidemediatedexon-skippingtherapeuticsisoneofthemostpromisingapp

2、roachesfortreatingDMD.However,recentphaseIIIclinicaltrialfailedtomeettheprimaryendpoints,whichislikelyattributedtotheinsufficientsystemicdeliveryasdemonstratedinpre-clinicalstudies.Thisfurtherunderlinedtheimportantanceofdevelopingsafe,effectivedeliverytechnologies,compatiblewithth

3、eAOsdevelopment.Previously,wescreenedanumberofdifferentformulationsinmdxmiceintramuscularlyandidentifiedafewtopcandidatesincludingF5,whichcansignificantlyenhancethepotencyofAOs.Basedonpreviousstudies,wetriedtoexplorethepotentialofF5inmdxmicesystemicallybycomparingF5withotherfourto

4、pcandidatesintheabilitytoenhancetheactivityofdifferentAOsinmdxmiceintramuscularly.Furthermore,weinvestigatedthesystemiceffectofF5onaugmentingtheactivityofAOsandthepotentialdrug-relatedtoxicitiesinmdxmiceviadifferentdosingregimens.OurstudywillprovideanewavenueandstrategyforAOsystem

5、icdeliveryforDMDandserveasacornerstoneforclinicaltranslationofF5.SecondpartofourstudywastoexploreotherpotentialDMDmousemodelsforacceleratingthedrugdevelopmentforDMDgiventheaccessibilityandhighmaintainencecostofmdxmice.Methods:1.Basedonpreviouswork,wechosefivetopcandidateformulatio

6、nsincludingF4,F5,F9,F10andF12forfurtherevaluationinmdxmice.Fivecandidateswereco-injectedwith5μgMOEAOsintotibialisanterior(TA)musclesofmdxmiceandTAmuscleswereharvestedtwoweekspost-injection.Immunohistochemistry,RT-PCRandWesternblotwereusedforexaminingtheexpressionanddistributionofd

7、ystrophin-positivefibersandthelevelofexon-skippinganddystrophinrestoration.2.Fivecandidateformulationswereco-injectedwith5μgpeptidenucleicacid(PNA)AOsintoTAmusclesofmdxmiceandTAmuscleswereharvestedtwoweekspost-injection.Immunohistochemistry,RT-PCRandWesternblotwereusedforexamining

8、theexpressionanddistributionofdys

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