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《膿毒癥抗凝治療的研究進(jìn)展 》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。
1、膿毒癥抗凝治療的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】膿毒癥；抗凝療法；重組人活化蛋白C；肝素膿毒癥是指機(jī)體被存在于血液或組織中的各種致病微生物感染,或其毒素所致的一種全身性炎癥反應(yīng)，其重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)是全身性炎癥反應(yīng)、凝血/纖溶系統(tǒng)障礙和免疫功能紊亂等諸因素相互影響、相互作用的結(jié)果。過(guò)去認(rèn)為，凝血機(jī)制障礙或彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)是膿毒癥晚期的并發(fā)癥，而近來(lái)大量的動(dòng)物及臨床研究證實(shí)凝血障礙貫穿于膿毒癥整個(gè)病理過(guò)程，是膿毒癥發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。有研究表明，一半以上的膿毒癥患者均伴有凝血因子的異常，DIC的發(fā)病
2、率為20.11%，病死率高達(dá)63.13%［1］。在膿毒癥中凝血激活與炎癥反應(yīng)的交叉、微血栓的形成需要我們用抗凝劑去避免發(fā)生各種因子瀑布樣激發(fā)以減弱器官功能障礙及損傷［2］。因此，使用凝血抑制物(抗凝劑)治療重癥膿毒癥成為研究的熱點(diǎn)。至少有3項(xiàng)大規(guī)模臨床多中心抗凝試驗(yàn)研究觀察了凝血激活抑制物的療效。已證明組織因子途徑抑制劑（TFPI）、抗凝血酶?Ⅲ（AT?Ⅲ）、重組人活化蛋白C（APC）在動(dòng)物膿毒癥模型中具有保護(hù)作用，可抑制凝血和炎癥反應(yīng)。雖然三者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中均有降低死亡率的作用，但Ⅲ期臨床試
3、驗(yàn)結(jié)果卻顯示，只有重組人APC能顯著降低血漿D?二聚體、IL?6水平及28d病死率［3］。1活化蛋白CBernard等［3］進(jìn)行了多中心的PROulticenterinternationalsepsistrial）研究主要評(píng)價(jià)TFPI在重度膿毒癥伴國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高患者中的治療意義，結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組間28d病死率差異無(wú)顯著性（P=0.88)［6］。但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)［7］，在INR＜1.2的患者中，TFPI治療組28d病死率明顯低于安慰劑組（TFPI組12.0%，安慰劑組22.9%，Ｐ=0
4、.05）；而在INR＞1.2的患者中，TFPI治療組沒(méi)有聯(lián)合使用肝素的患者28d病死率亦明顯低于安慰劑組（TFPI組34.6%，安慰劑組42.7%，P=0.05）；但聯(lián)合使用肝素的患者兩組之間病死率差異無(wú)顯著性。不良反應(yīng)方面，無(wú)論INR值的大小，TFPI組出血風(fēng)險(xiǎn)均較安慰劑組明顯增加，提示對(duì)于膿毒癥合并有較高INR水平的患者，TFPI沒(méi)有顯示出較好的治療價(jià)值，而且會(huì)增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前尚不能確定TFPI對(duì)膿毒癥是否具有臨床療效。3抗凝血酶?Ⅲ臨床抗炎作用也并不肯定，雖然在膿毒癥動(dòng)物模型上已顯示出
5、一定的治療效果，但在1997年3月—2000年1月由KyberSept等組織的多中心臨床研究中卻未取得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的療效。不良反應(yīng)方面，AT?Ⅲ組較安慰劑組有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，提示AT?Ⅲ不能降低重度膿毒癥以及膿毒性休克患者的28d病死率，反而增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于聯(lián)合使用肝素的患者這種出血風(fēng)險(xiǎn)更大［8］。但進(jìn)一步分析KyberSept研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于沒(méi)有聯(lián)合使用肝素的膿毒癥患者AT?Ⅲ可以發(fā)揮一定的治療作用。鑒于AT?Ⅲ在體內(nèi)的作用機(jī)制與APC相似，卻沒(méi)有收到和APC同樣的效果，因此有人推測(cè)，P
6、ROODS模型，制模前對(duì)觀察組和對(duì)照組分別給予低分子肝素（LMWH治療膿毒癥可抑制炎癥介質(zhì)和氧自由基釋放，臨床應(yīng)用安全，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。但其對(duì)炎癥反應(yīng)和凝血過(guò)程的進(jìn)一步影響及遠(yuǎn)期治療效果，尚需大量研究加以明確和驗(yàn)證。張紅松等［13］針對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者進(jìn)行低分子肝素和小劑量尿激酶干預(yù)治療，與對(duì)照組相比，小劑量尿激酶聯(lián)合低分子肝素可降低膿毒癥患者的高凝狀態(tài)，但對(duì)預(yù)后無(wú)影響。5其他抗凝治療纖溶酶原激活物（PA）可激活纖溶酶，清除已形成的微小血栓，并能防止血栓的進(jìn)一步形成。目前尿激酶型?PA(u?PA)已用于膿毒癥
7、治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，接受u?PA治療的膿毒性休克患者血氧分壓明顯提高，發(fā)生多器官功能衰竭和死亡的概率下降，并且治療中未發(fā)生出血情況。但如果患者已發(fā)生不可逆性的缺血損傷，PA的療效會(huì)降低，甚至可引發(fā)出血［14］。6中醫(yī)中藥目前國(guó)內(nèi)活血化瘀的中藥復(fù)方主要有神農(nóng)33號(hào)、血必凈注射液、中藥912液等。他們的主要作用是抑制白細(xì)胞、血小板黏附，抑制紅細(xì)胞聚集，改善微循環(huán)及增加組織灌流［15］。比較受關(guān)注的是血必凈注射液，其主要成分為赤芍、川芎、丹參、紅花和當(dāng)歸等。臨床實(shí)踐證實(shí)，血必凈注射液可有效降低血清降鈣素原（PC
8、T）水平，降低病死率，對(duì)膿毒癥治療有較好的療效［16］；對(duì)內(nèi)毒素造成的大鼠損傷器官超微結(jié)構(gòu)具有保護(hù)作用，并提示血必凈注射液對(duì)損傷組織的保護(hù)是以血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)為基礎(chǔ)。雖然2004年美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)強(qiáng)烈推薦重度膿毒癥患者（APACHEII評(píng)分﹥25分）使用活性蛋白C，但重組活性蛋白C價(jià)格昂貴，恐怕使多數(shù)患者難以接受；肝素可激活A(yù)T?Ⅲ而發(fā)揮抗凝、抗炎作用，同時(shí)易獲取、價(jià)廉而且最廣泛應(yīng)用于抗凝治療，一些非隨機(jī)對(duì)照的臨床觀察中也顯示
