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《膿毒癥抗凝治療的研究進(jìn)展醫(yī)學(xué)論文.doc》由會員上傳分享,免費(fèi)在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、膿毒癥抗凝治療的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】膿毒癥;抗凝療法;重組人活化蛋白C;肝素膿毒癥是指機(jī)體被存在于血液或組織中的各種致病微生物感染,或其毒素所致的一種全身性炎癥反應(yīng),其重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)是全身性炎癥反應(yīng)、凝血/纖溶系統(tǒng)障礙和免疫功能紊亂等諸因素相互影響、相互作用的結(jié)果。過去認(rèn)為,凝血機(jī)制障礙或彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)是膿毒癥晚期的并發(fā)癥,而近來大量的動物及臨床研究證實凝血障礙貫穿于膿毒癥整個病理過程,是膿毒癥發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。有研究表明,一半以上的膿毒癥患者均伴有凝血因子的異常,DIC的發(fā)病率為20.11%,
2、病死率高達(dá)63.13%[l]o在膿毒癥中凝血激活與炎癥反應(yīng)的交叉、微血栓的形成需要我們用抗凝劑去避免發(fā)生各種因子瀑布樣激發(fā)以減弱器官功能障礙及損傷[2]。因此,使用凝血抑制物(抗凝劑)治療重癥膿毒癥成為研究的熱點(diǎn)。至少有3項大規(guī)模臨床多中心抗凝試驗研究觀察了凝血激活抑制物的療效。已證明組織因子途徑抑制劑(TFPI)、抗凝血酶m(ATHI)、重組人活化蛋白C(APC)在動物膿毒癥模型中具有保護(hù)作用,可抑制凝血和炎癥反應(yīng)。雖然三者在動物實驗和U期臨床試驗中均有降低死亡率的作用,但皿期臨床試驗結(jié)果卻顯示,只有重組人APC能顯著降
3、低血漿D二聚體、IL6水平及28d病死率[3]。1活化蛋白CBernard等[3]進(jìn)行了多中心的PROWESS(TheproteinCworldwideevaluationinseveresepsis)研究,完成了人類重組rhAPC治療組D二聚體、IL6降低,纖溶酶原升高,提示纖溶活化蛋白C(rhAPC)治療膿毒癥的U、皿期臨床研究,結(jié)果顯示,功能恢復(fù);休克及呼吸功能不全的恢復(fù)時間縮短,28d病死率降低。但是,對于急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)U(APACHEU)評分>25分的患者,APC組較安慰劑組病死率下降,而APA
4、CHEU評分V25分的患者,兩組間病死率無差別。而且,APC組患者的呼吸機(jī)使用天數(shù)、休克及呼吸衰竭糾正的時間均較安慰劑組明顯縮短;但是,APC組出現(xiàn)嚴(yán)重出血的機(jī)率高于安慰劑組(P=0.06)o因此,美國食品和藥品管理局(FDA)對該藥使用作了嚴(yán)格的限定,僅推薦用于APACHEU評分二25分的MODS(多器官功能障礙綜合征)、膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和對出血風(fēng)險沒有絕對禁忌的患者。有研究指出,雖然APC可以增高岀血機(jī)率,但它卻與嚴(yán)重事件出現(xiàn)機(jī)率的升高無相關(guān)性[4]。近來,遵循循證醫(yī)學(xué)的治療原則,在2008年
5、針對拯救sepsis行動:處理嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克的國際指南上提到rhAPC可用在重度膿毒癥和臨床估計有高死亡風(fēng)險的患者身上,推薦等級為2B,而對于手術(shù)后患者推薦級別為2C[5]。2重組組織因子途徑抑制物一項對TFPI在膿毒癥治療中療效觀察的國際多中心皿期臨床試驗OPTIMIST(TheoptimizedphaselUtifacogininmulticenterinternationalsepsistrial)研究主要評價TFPI在重度膿毒癥伴國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)升高患者中的治療意義,結(jié)果顯示,治療組和對照組間28d
6、病死率差異無顯著性(P=0.88)[6]o但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)[7],在INR<1.2的患者中,TFPI治療組28d病死率明顯低于安慰劑組(TFPI組12.0%,安慰劑組22.9%,P=0.05);而在INR>1.2的患者中,TFPI治療組沒有聯(lián)合使用肝素的患者28d病死率亦明顯低于安慰劑組(TFPI組34.6%,安慰劑組42.7%,P=0.05);但聯(lián)合使用肝素的患者兩組之間病死率差異無顯著性。不良反應(yīng)方面,無論INR值的大小,TFPI組出血風(fēng)險均較安慰劑組明顯增加,提示對于膿毒癥合并有較高INR水平的患者,TFPI沒有顯示
7、出較好的治療價值,而且會增加患者的岀血風(fēng)險。因此,目前尚不能確定TFPI對膿毒癥是否具有臨床療效。3抗凝血酶臨床抗炎作用也并不肯定,雖然在膿毒癥動物模型上已顯示出一定的治療效果,但在1997年3月—2000年1月由KyberSept等組織的多中心臨床研究中卻未取得具有統(tǒng)計學(xué)意義的療效。不良反應(yīng)方面,AT皿組較安慰劑組有較高的出血風(fēng)險,提示AT皿不能降低重度膿毒癥以及膿毒性休克患者的28d病死率,反而增加患者的出血風(fēng)險,尤其對于聯(lián)合使用肝素的患者這種出血風(fēng)險更大[8]。但進(jìn)一步分析KyberSept研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),對于沒有聯(lián)合
8、使用肝素的膿毒癥患者atm可以發(fā)揮一定的治療作用。鑒于atm在體內(nèi)的作用機(jī)制與APC相似,卻沒有收到和APC同樣的效果,因此有人推測,PROWESS研究中APC的成功可能和其抗炎作用有關(guān),但高額的費(fèi)用及較高的出血風(fēng)險限制了其臨床應(yīng)用。4肝素肝素目前作為一種抗凝劑已廣泛用于DIC治療及血栓性疾病的防治。國