青霉素結(jié)合蛋白與細菌對

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1、青霉素結(jié)合蛋白與細菌對　　【論文關(guān)鍵詞】青霉素結(jié)合蛋白　金黃色葡萄球菌　綠膿桿菌;細菌細胞壁　病原菌　點結(jié)合　大腸桿菌　　【論文摘要】β-內(nèi)酰胺抗生素(如青霉素類和頭孢菌素類等)可以專一性與細菌細胞膜上的靶位點結(jié)合,干擾細胞壁肽聚糖合成而導(dǎo)致細胞死亡。由于靶位點能與同位素標記的青霉素G進行共價結(jié)合,因此將這些靶位點稱之為青霉素結(jié)合蛋白(Penicillinbindingpro-tEins,PBP’s)。一些革藍氏陰性細菌和少數(shù)革藍氏陽性菌能夠產(chǎn)生多種β-內(nèi)酰胺酶,這些酶可以水解青霉素和頭孢菌素等抗生素,而使細胞具有抵抗這類β-內(nèi)酰胺抗生素

2、的殺傷能力。已經(jīng)證明β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生與質(zhì)粒和染色體基因有關(guān)。對于不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺　　β-內(nèi)酸胺抗生素(如青霉素類和頭抱菌素類等)可以專一性與細菌細胞膜上的靶位點結(jié)合，干擾細胞壁膚聚糖合成而導(dǎo)致細胞死亡。由于靶位點能與同位素標記的青霉素G進行共價結(jié)合，因此將這些靶位點稱之為青霉素結(jié)合蛋白(peniEIllinbindsngpro-teins，PBP’s)。一些革藍氏陰性細菌和少數(shù)革藍氏陽性菌能夠產(chǎn)生多種β一內(nèi)酞胺酶，這些酶可以水解青霉素和頭抱菌素等抗生素，而使細胞具有抵抗這類β一內(nèi)酞胺抗生素的殺傷能力。已經(jīng)證明β一內(nèi)酞胺酶產(chǎn)生與質(zhì)粒和染色體

3、基因有關(guān)。對于不產(chǎn)生莊內(nèi)酞胺酶的細菌而言，獲得刀一內(nèi)酞胺抗性的能力是通過改變抗生素作用的靶位點，其結(jié)果或者減少PBP’5的數(shù)量或者降低PBP‘s對藥物的親和力。這種不依賴刀一內(nèi)酞胺酶而存在的莊內(nèi)酞胺抗性廣泛存在于人類病原菌中，而絕大多數(shù)這類病原菌是從經(jīng)過刀一內(nèi)酞胺藥物治療過的病人中分離出來的，如許多臨床分離到的綠膿桿菌〔1〕、金黃色葡萄球菌〔2-3〕、流感嗜血桿菌(4-5)、肺炎鏈球菌(6-7)、淋球菌臨(8-9)、屎鏈球菌(10-11)等均具有內(nèi)在的β-內(nèi)酚胺抗性。由于臨床上越來越多地分離到月耐藥性細菌，對于β一內(nèi)酞胺抗生素的:使用目困

4、.提出了挑戰(zhàn)，有關(guān)細菌對β一內(nèi)酞胺藥物抗性機理的研究也就越來越多地引起人們的重視，這種研究對發(fā)展新一代抗生素更有效地用于臨床治療具有重要意義。本文主要介紹細菌內(nèi)在的口一內(nèi)酞胺抗性機理研究進展?！　∫?、PBp’S的生物學(xué)特性　　早在1940年Gardner在觀察青霉素G對敏感細菌作用時發(fā)現(xiàn)細胞壁是β-內(nèi)酞胺抗生素最初攻擊的靶位點，因為青霉素G的作用首先是削弱細胞壁的功能。后來進一步證實莊內(nèi)酸胺抗生素首先與細胞膜上的PBP產(chǎn)S結(jié)合，這些PBP’s具有酶活性，參與細菌細胞壁膚聚糖的合成。膚聚糖主要負責維持細菌細胞壁的完整性，生長在低滲環(huán)境中的細

5、菌如該結(jié)構(gòu)破壞會導(dǎo)致細胞死亡。β一內(nèi)酞胺抗生素與PBP’S結(jié)合，干擾了PBP’s的正常酶功能，使細胞壁正常合成阻斷。所有檢測的真細菌種至少含有3種PBP’S，有些含有8一9種。有關(guān)PBP侶的命名后面將要介紹。對大腸桿菌的PBP尹S研究得最清楚(12.13.14)。在大腸桿菌中有7種PBP’S，依次為PBPIA、IB產(chǎn)S、2、3、4、5、6。這7個PBP’S分別受控于10個不同的染色體遺傳位點。ponA或mrcA決定PBPIA;ponB或mreB控制IB’S;pbpA或mrdA與　　PBP2產(chǎn)生有關(guān);pbpB或ftsl編碼PBPs;dacB

6、、dacA、dacC三個遺傳位點分別控制PBP4、5、6。PBPIA分子量92KDa，PBPIB’C由一系列分子量在90KDa范圍的蛋白質(zhì)組成。PBPIA和IBp在體外兼具有轉(zhuǎn)葡糖基酶和轉(zhuǎn)膚基酶活性，這二種酶在細菌細胞壁合成中起重要作用，如果PBPIA和IB;S同時失活則導(dǎo)致細胞快速裂解死亡。PBP2分子量為66KDa，在間隔區(qū)(septa)細胞壁合成時具有轉(zhuǎn)膚基酶活性，PBPZ失活，細胞變成球形體不生長。PBP3的分子量為60KDa，在IBgl隔區(qū)橫壁(eross一ethieillim)、頭抱西丁(Cef-oxitin)、氨葦青霉素以及

7、moxalaetan等也可與膜蛋白結(jié)合，但所有的β一內(nèi)酸胺抗生素的靶位點均位于PBP/s之間，尚未發(fā)現(xiàn)一種只與上述抗生素結(jié)合而不與青霉素結(jié)合的膜蛋白。另外實驗表明，在分離PBP’s時，用〔〕一青霉素進行體外標記比〔〕升青霉素專一性更高?！　∪?、革藍氏陽性細菌PBP‘S改變與細菌內(nèi)在β一內(nèi)酞胺抗性關(guān)系　　一般講，革藍氏陽性細菌細胞壁可自由透過β一內(nèi)酞胺抗生素，除產(chǎn)生β一內(nèi)酞胺酶菌株，革藍氏陽性菌一般對青霉素敏感。目前產(chǎn)生β一內(nèi)酞胺酶的菌株在革藍氏陽性菌中主要是葡萄球菌，幾乎所有的金黃色葡萄球菌都產(chǎn)生β一內(nèi)酞胺酶。由于葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酞胺酶

8、，臨床上曾采用甲氧西林取代青霉素，但使用不久就分離到抗甲氧西林的突變株。從英國、美國、意大利、澳大利亞、日本等國分離到的抗甲氧西林金黃色葡萄球菌突變株均發(fā)現(xiàn)含有一個共同的但在正常敏感菌株中不存