瘋牛病研究進(jìn)展論文

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1、瘋牛病研究進(jìn)展論文.freelissiblespongiformencephalopathies,TSE),是由正常朊蛋白(PrPC)異構(gòu)為異常朊蛋白(PrPSC)而引起的發(fā)生于一些哺乳動(dòng)物的一種致死性神經(jīng)退行性疾病。羊癢病(SC)是第1個(gè)被認(rèn)識(shí)的朊毒體病,之后人們?cè)趧?dòng)物上相繼發(fā)現(xiàn)了牛海綿狀腦病(即瘋牛病)(BSE)、傳染性水貂病(TME)、雜種鹿和駝鹿的慢性消瘦病(Cet→Arg突變與散發(fā)性和家族性克—雅氏癥形成有關(guān);178位Asp→Asn突變與致死性家族失眠癥形成有關(guān);而129位Met→Val突變是一個(gè)多態(tài)性位點(diǎn),本身并不引發(fā)疾病,只是協(xié)同178位A

2、sp→Asn突變引發(fā)疾病。綿羊PrP開放閱讀框的幾個(gè)多態(tài)性和朊病毒病的表現(xiàn)型差異相關(guān),如潛伏期、病理和臨床癥狀。綿羊PrP氨基酸的多態(tài)性位于112(Met→Thr)、136(Ala→Val)、137(Met→Thr)、138(Ser→Asn)、141(Leu→Phe)、151(Arg→Cys)、154(Arg→His)、171(Gln→His或Gln→Arg)和211(Arg→Gln)。山羊PrP氨基酸在密碼子142(Ile→Met)、143(His→Arg)和240(Ser→Pro)具有二態(tài)性。只有密碼子142(Ile→Met)和疾病的潛伏期有關(guān)。綿羊

3、PrP在171位的Arg/Glu多態(tài)性可能與羊癢病潛伏期調(diào)控相關(guān)。而基因型AA136、RR154、RR171對(duì)自然、實(shí)驗(yàn)感染癢病及BSE具有抗性。人的遺傳性朊病毒病也和插入性突變有關(guān)。PrP基因插入突變由1到9個(gè),但沒(méi)有插入3個(gè)的,額外的八肽(octapeptide)重復(fù)序列,插入位置在PrP基因的51～91密碼子之間。正常的這個(gè)區(qū)域由1個(gè)九肽(nonapeptide)(R1)接著4個(gè)八肽(R2,R2,R3,R4)組成:pqggggann報(bào)道的12頭牛中,有8頭富含Gly八肽的6拷貝純合基因(6∶6),4頭雜合子(6∶5)。有2例BSE是純合子(6∶6)

4、形式。Goldmann等報(bào)道的山羊PrP八肽基因序列只有3個(gè)重復(fù),它們編碼短肽重復(fù)為:Pro—Gln/His—Gly—Gly—Gly—(Gly)—Trp/Gly—Gln,并在102位密碼子,由編碼Gly的密碼子置換成Trp的密碼子。這些山羊至少在4年內(nèi)未見有疾病癥狀。小鼠和倉(cāng)鼠的PrP基因也都含有多個(gè)拷貝的G—C重復(fù)序列,且都缺乏TATA框。這些G—C九聚體作為一個(gè)模體,可能是轉(zhuǎn)錄因子SP1的結(jié)合位點(diǎn)6。3.4PrPSC的神經(jīng)毒性研究TSE的共同病理學(xué)特征是神經(jīng)纖維網(wǎng)的空泡化,嚴(yán)重的神經(jīng)膠質(zhì)過(guò)多癥,神經(jīng)元變性。通常在患傳染性海綿狀腦病的動(dòng)物腦部都可以看到

5、正常細(xì)胞PrPC的異構(gòu)體PrPSC的大量積聚。PrPC是一個(gè)廣泛的膜蛋白,其高度集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上,但對(duì)其功能了解的還不是很清楚。PrPC病理異構(gòu)體PrPSC僅能被蛋白酶部分地降解,產(chǎn)生一個(gè)蛋白酶抗性、27-30Kda大小(PrP27-30)的核心肽段,PrP27-30聚合成棒狀纖維并聚集于神經(jīng)組織,通過(guò)引發(fā)激活凋亡程序和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。雖然PrPSC被認(rèn)為是TSE傳染和致病因素,但是那些缺乏PrPSC積聚的自然病例和實(shí)驗(yàn)病例的現(xiàn)象表明,PrPSC在大腦中的沉積不是神經(jīng)變性所必需的因素,而且將PrPSC制備物注射

6、到PrP基因敲除鼠大腦內(nèi)不引起該鼠致病和神經(jīng)元的損害,這些試驗(yàn)結(jié)果揭示PrPSC無(wú)直接的毒性,并支持TSE的病理發(fā)展需要PrPC和PrPSC2種蛋白構(gòu)象存在的說(shuō)法。盡管對(duì)PrPSC神經(jīng)毒性已進(jìn)行很多方面的研究,但其致病機(jī)理還沒(méi)有完全弄清。但近年來(lái),利用PrP106-126和PrP118-135作為模型對(duì)PrPSC神經(jīng)毒性機(jī)制的研究已取得一些成效。PrP106-126相應(yīng)于人PrPC序列106-126殘基KTNMKHMAGAAAAGAVVGGLG,這是一段高度保守和無(wú)結(jié)構(gòu)區(qū)域7。PrP106-126被認(rèn)為是主要負(fù)責(zé)PrPC的纖維狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的區(qū)段。這個(gè)肽段已

7、被證明是揭示PrPSC毒性機(jī)制的合適工具,因?yàn)槠湓隗w外具備PrPSC的大部分病理特征,PrP106-126在體外傾向于聚集成β-折疊結(jié)構(gòu),形成淀粉樣纖維,并具有部分的蛋白酶抗性。而且有報(bào)道稱,該肽能誘導(dǎo)原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元、皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞和小腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡以及對(duì)膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)作用,特別是和PrPSC一樣通過(guò)調(diào)控電壓敏感性鈣離子通道,Caspase(半胱氨酸天冬氨酸裂解酶,Cysteine—requiringAspartateprotease)和P38有絲分裂原激活蛋白(mitogen—activatedprotein,MAP)激酶活性導(dǎo)致凋亡細(xì)胞死亡

8、。而且神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞能吸收該肽,以及PrP106-126對(duì)不表達(dá)細(xì)胞PrP來(lái)