新藥研發(fā)要求與問題分析發(fā)稿程魯榕

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1、程魯榕(僅代表個(gè)人觀點(diǎn))藥新研發(fā)與申報(bào)技術(shù)要求及存在問題淺析一、新藥研發(fā)與挑戰(zhàn)二、新藥研發(fā)與問題分析三、小結(jié)主要內(nèi)容一、新藥研發(fā)與挑戰(zhàn)《藥品注冊管理辦法》第十二條新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報(bào)。第四十七條　對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請，應(yīng)當(dāng)由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特

2、殊劑型除外。《藥品注冊管理辦法》《藥品注冊管理辦法》附件1中藥、天然藥物制劑應(yīng)當(dāng)提供處方來源和選題依據(jù)，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比較…IV期6～12年動(dòng)物安全性研究新藥研發(fā)不同階段研究重點(diǎn)作用機(jī)制研究動(dòng)物有效性/藥代研究人體有效性、安全性研究新藥研發(fā)與挑戰(zhàn)近年批準(zhǔn)的新化學(xué)分子實(shí)體藥物(newmolecularentitydrugs-NMEs)FDA石永進(jìn)中國處方藥,2010,(02)121項(xiàng)NME臨床研究有效性46％安全性40％經(jīng)

3、濟(jì)7％其他7％失敗原因分析療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR占NME中止的50％～86％Ⅰ期臨床：30%Ⅱ期臨床：33%Ⅲ期臨床：30%IV期、上市后：？失敗原因分析立項(xiàng)關(guān)注-藥物背景調(diào)研SFDA2008年1月撤銷甲磺酸培高利特（1988-2008）美撤出市場:增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)SFDA2009年1月撤銷鹽酸芬氟拉明（1973-2000）-心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈立項(xiàng)關(guān)注-藥物背景調(diào)研西布曲明：減肥藥(1997-2010)歐盟2010年1月21日暫停含西布曲明成分的減肥藥銷售和使用-可

4、能增加患心臟病及中風(fēng)幾率SFDA通告：2010-02-26密切關(guān)注西布曲明安全性信息2010-10-30停止西布曲明制劑和原料藥在我國的生產(chǎn)、銷售和使用立項(xiàng)關(guān)注-藥物背景調(diào)研SFDA2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-2010年）-2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）和其復(fù)方制劑同日，F(xiàn)DA-嚴(yán)格限制文迪雅的使用與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)SFDA2011年國食藥監(jiān)安[2011]55號-關(guān)于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國市場的通知（1957-2010年）存在嚴(yán)重的心臟毒性，且過量服用可危及生

5、命新藥研發(fā)挑戰(zhàn)技術(shù)瓶頸制約經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備不足研發(fā)盲從性大創(chuàng)新失敗率高我國加強(qiáng)藥品注冊審批力度2008年:受理注冊3413件與2006、2007年比：下降75%、18%仿制藥、簡單改劑型：下降85%、46%批件：2006年：77612007年：758張華吉《2008年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》中國新藥雜志2009,18(7)張華吉《2008年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》中國新藥雜志2009,18(7)新藥研發(fā)挑戰(zhàn)近年批準(zhǔn)的新化學(xué)分子實(shí)體藥物(newmolecularentitydrugs-NMEs)FDA石永進(jìn)中國處方藥,2010,(02)二、新藥研發(fā)與問題

6、分析安全、有效臨床使用的最終產(chǎn)品服務(wù)于臨床關(guān)注臨床研究與應(yīng)用環(huán)節(jié)新藥研發(fā)目標(biāo)涉及內(nèi)容問題環(huán)節(jié)關(guān)注要點(diǎn)涉及內(nèi)容問題環(huán)節(jié)關(guān)注要點(diǎn)藥學(xué)研究藥理毒理研究臨床研究涉及內(nèi)容立題依據(jù)科學(xué)性順應(yīng)性合理性審評重點(diǎn)藥學(xué)研究藥理毒理研究臨床研究涉及內(nèi)容藥學(xué)研究保證藥品質(zhì)量的先行研究關(guān)乎安全有效的后續(xù)研究所有申報(bào)后序工作的源頭立項(xiàng)成立新藥研發(fā)的首要工作-確認(rèn)原料藥結(jié)構(gòu)/組分保證藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究順利進(jìn)行的決定性因素結(jié)構(gòu)確證XXX結(jié)構(gòu)/組分確證資料的支持力度質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的針對性？產(chǎn)品的質(zhì)量控制？后續(xù)研究的物質(zhì)基礎(chǔ)保證？例藥學(xué)研究XXX結(jié)構(gòu):含三個(gè)手性中心原

7、料藥:純度（包括構(gòu)型純度）、中間體質(zhì)量控制（含氫化工序構(gòu)型純度檢控）-對空間結(jié)構(gòu)等質(zhì)量特征的影響？資料結(jié)構(gòu)確證：未說明產(chǎn)品空間結(jié)構(gòu)特征原料、中間體質(zhì)控手段較簡單，且未從工藝中明確空間結(jié)構(gòu)確認(rèn)本品立體構(gòu)型？例結(jié)構(gòu)/組分確證-XXX為晶型3水合物粉末X-射線衍射、熱分析、結(jié)晶及結(jié)晶水等檢測？-XXX為多組分結(jié)構(gòu)和組分：通常使用的光譜分析方法難以準(zhǔn)確說明，研究資料不充分例關(guān)注不同專業(yè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的銜接XXX多晶型：提供現(xiàn)工藝條件下不同批次樣品晶型的一致性？提供:毒理、藥代等試驗(yàn)使用的原料藥批分析結(jié)果-晶型、粒度、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)例有關(guān)物質(zhì)研究β-內(nèi)酰胺類抗

8、生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過程中產(chǎn)生聚合物-引發(fā)過敏反應(yīng)因素之一，且引起臨床過敏反應(yīng)居各類抗生素之首。原料藥：未進(jìn)行聚合物研究替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉