抗真菌藥聯(lián)合應用的研究進展

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1、摘要：隨著致病真菌耐藥的逐年上升，免疫抑制狀態(tài)下嚴重真菌感染的增多，以及某些抗真菌藥毒副作用大及選擇范圍小等原因，兩種以上抗真菌藥的聯(lián)合應用是臨床抗真菌治療的發(fā)展方向之一。近年來抗真菌藥聯(lián)合應用進展較大，有很多聯(lián)合用藥已進入臨床應用階段。本文綜述了不同種類抗真菌藥聯(lián)合應用的研究狀況。????目前，抗真菌藥主要有以下幾類：（1）多烯類，如兩性霉素B、制霉菌素等；（2）唑類，如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑（voriconazole）和泊沙康唑（posaconazole）等；（3）丙烯胺類，如特比萘芬、萘替芬等；（4）雜類，如核酸抑制劑5-氟

2、胞嘧啶等；細胞壁抑制劑類，如尼可霉素Z、棘球白素等。從理論上講，不同種類的抗真菌藥有不同的作用機制和作用部位，聯(lián)合應用可能有協(xié)同作用或相加作用，并可以減少單一用藥的劑量及其毒副作用，縮短療程，還可防止耐藥的發(fā)生。現(xiàn)將近年來國外的研究進展作一綜述。????多烯類與唑類合用????Louiee等先后通過體外實驗發(fā)現(xiàn)兩性霉素B與氟康唑合用對白色念珠菌有拮抗作用。也有研究證實兩性霉素B加咪康唑?qū)饣钪榫修卓棺饔谩ontoyiannis等用E-test方法證實伊曲康唑和兩性霉素B對煙曲霉有拮抗作用。但Barchiesi等用棋盤微量稀釋法發(fā)現(xiàn)，兩性

3、霉素B分別與伊曲康唑和氟康唑合用時對新生隱球菌主要表現(xiàn)為協(xié)同和相加作用，而且末發(fā)現(xiàn)有拮抗作用。????Louie等利用兔白色念珠菌感染模型發(fā)現(xiàn)兩性霉素B與氟康唑合用表現(xiàn)為拮抗作用。隨后又利用小鼠白色念珠菌感染模型發(fā)現(xiàn)兩件霉素B和氟康唑?qū)γ舾兄旰椭卸饶退幹甑木楸憩F(xiàn)為拮抗作用，對氟康唑高度耐藥的菌株則表現(xiàn)為相加作用。也有學者利用小鼠白色毛孢子菌感染模型發(fā)現(xiàn)兩性霉素B與氟康唑合用有協(xié)同作用，可減少臟器菌荷量。Barchiesi等在小鼠隱球菌病動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B和氟康唑合用可相互增強抗菌活性。????用兩性霉素B（或兩性霉素B脂質(zhì)體）與唑

4、類藥物（伊曲康唑、氟康唑、酮康唑等）合用于臨床治療成功的疾病有：非洲組織胞漿菌病、念珠菌病、曲霉感染、肺毛霉病和白色毛孢子菌感染等。Paterson等通過臨床病例分析發(fā)現(xiàn)，用唑類藥物和兩性霉素B口服進行念珠菌的預防治療可以減少藥物耐藥的發(fā)生。????多烯類與真菌細胞膜中的麥角固醇結(jié)合，使其滲透性改變，引起糖、鉀離子及氨基酸等內(nèi)容物外滲，從而抑制真菌的正常生長和代謝，對多種深部和淺部真菌及原蟲等有抑殺作用。唑類藥物則與細胞色素P450類固醇合成酶結(jié)合，抑制該酶的催化活性，從而抑制麥角固醇的生成。這兩類藥都作用于細胞膜的類固醇，故有可能相互拮抗。

5、但目前對于隱球菌、毛孢子菌等并未發(fā)現(xiàn)這種拮抗作用。體外藥敏實驗和動物實驗發(fā)現(xiàn)這兩種藥合用對隱球菌有相加作用。人體試驗也發(fā)現(xiàn)兩種藥合用沒有不良反應。有些病人已接受了兩性霉素B與唑類藥物的聯(lián)合治療，并沒有因拮抗作用而導致治療失敗的報道。雖然體外實驗中兩種藥合用對曲霉有拮抗作用，但Popp等通過對21例侵襲性曲霉病的病例回顧發(fā)現(xiàn)，兩件霉素B與氟康唑合用的臨床治療過程中并無拮抗表現(xiàn)，其療效高于單用兩性霉素B治療組。但是，兩性霉素B與唑類藥物合用還需要大量隨機研究來確定其使用價值，近來國外正在進行氟康唑與兩性霉素B合用治療念球菌血癥的大樣本臨床試驗。?

6、???多烯類與丙烯胺類合用????Barchiesi等在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B與特比萘芬合用作用于白念珠菌時均有協(xié)同和相加作用，而且未發(fā)現(xiàn)有拮抗作用。Ryder等報道用特比萘芬與兩性霉素B合用作用于煙曲霉和黑曲霉時均有協(xié)同和相加作用。????丙烯胺類能抑制角鯊烯環(huán)氧化酶，導致麥角固醇合成減少，角鯊烯堆積又可導致細胞膜破壞，導致細胞死亡。與唑類藥物一樣，多烯類和丙烯胺類也有可能相互拮抗。但體外實驗并未發(fā)現(xiàn)這種作用，而且發(fā)現(xiàn)有協(xié)同和相加作用。在治療曲霉病、念珠菌病時可以考慮用兩性霉素B和特比萘芬聯(lián)合治療。目前，還缺乏這方面的病例報道。????

7、多烯類與核酸抑制劑合用????1998年，Siau等在體外實驗中證實兩性霉素B與5-氟胞嘧啶合用對光滑念珠菌有協(xié)同作用。Rodero等發(fā)現(xiàn)兩性霉素B和5-氟胞嘧啶合用對隱球菌有明顯的協(xié)同作用。Srimuang等發(fā)現(xiàn)，5-氟胞嘧啶和兩性霉素B合用對隱球菌及原壁菌的協(xié)同與相加抗菌作用不明顯。????早在1973年Block等報道兩性霉素B和5-氟胞嘧啶合用治療小鼠隱球菌病有協(xié)同作用，1999年Guarro等報道在小鼠鐮刀菌感染中兩性霉素B和5-氟胞嘧啶合用治療無效。????Martinez-Fernandez等通過25例HIV陽性隱球菌腦膜炎患者

8、的病例回顧發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B與5-氟胞嘧啶合用有助于腦脊液菌體快速轉(zhuǎn)陰。有用兩性霉素B脂質(zhì)體和5-氟胞嘧啶合用成功治愈一例67歲男性病人近平滑念珠菌性心內(nèi)膜炎的報道。