抗真菌藥的臨床應(yīng)用

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1、抗真菌藥的臨床應(yīng)用龍啟才Longqicai@tom.com（中山大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理研究所，廣州510080）7/21/20211抗真菌藥的發(fā)展史(1)1930年代末：灰黃霉素；1944年報(bào)道了唑類化合物的抗真菌作用；1949，制霉菌素；1956，兩性霉素B；1958，灰黃霉素用于臨床；同年，上市了第一個(gè)唑類抗真菌藥物；1960，兩性霉素B用于臨床；1962，報(bào)道了氟胞嘧啶的抗真菌活性；1969，咪康唑和克霉唑（局部）用于臨床；1974，依康唑用于臨床；7/21/20212抗真菌藥緩慢的的發(fā)展史(2)1978，報(bào)道

2、了阿莫羅芬的抗真菌作用；1979，咪康唑制劑在英國上市；1981，酮康唑口服制劑在美國上市；同年第一個(gè)烯丙胺類萘替芬進(jìn)入臨床試驗(yàn)；1987，開始發(fā)多烯類藥物的脂質(zhì)體制劑；1988，開始試驗(yàn)第一個(gè)刺白菌素類藥物；1990～1992；氟康唑和依曲康唑在美國上市；1993～1995；報(bào)道了第二代三唑類抗真菌藥物；1995～1996，第二個(gè)烯丙胺類特比萘芬，及兩性霉素B脂質(zhì)體制劑上市；1997，依曲康唑口服溶液制劑上市；2001，第一個(gè)棘白菌素類藥卡波芬凈上市。7/21/20213一、常用的抗真菌藥7/21/20214抗

3、真菌藥的分類①唑類：包括三唑類和咪唑類，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等；②丙烯胺類：特比萘芬、萘替芬等；③嗎啉類：阿莫羅芬等；④多烯類：兩性霉素B、制霉菌素等；⑤其他：灰黃霉素、5-氟胞嘧啶、碘化鉀、環(huán)吡酮胺、卡泊芬凈等。7/21/20215抗真菌藥的作用機(jī)理鯊烯環(huán)氧化物乙酰輔酶A甲基戊酸鯊烯羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇麥角固醇硫脲類烯丙胺類三唑類咪唑類嗎啉類7/21/20216唑類藥物（azoles）7/21/20217唑類藥物的作用機(jī)理作用部位：真菌的細(xì)胞膜；抑制細(xì)胞色素P450依賴酶，麥角固醇合

4、成受阻從而破壞了真菌細(xì)胞的完整性；甲基化的固醇堆積，改變了真菌細(xì)胞膜的化學(xué)成分，使其通透性發(fā)生變化，從而阻止真菌細(xì)胞的生長繁殖。部分唑類藥高濃度時(shí)可直接破壞真菌細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物外露，發(fā)揮殺菌作用。7/21/20218唑類制劑外用治療皮膚癬菌病、皮膚粘膜念珠菌病等。包括：克霉唑、益康唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑、酮康唑等系統(tǒng)用藥治療嚴(yán)重的淺部真菌病和深部真菌病，包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。7/21/20219酮康唑（ketokonazole）可口服，咪唑類廣譜抗真菌藥物。對皮膚癬菌、糠秕孢子菌

5、、念珠菌屬、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用，但對曲霉、毛霉無抗菌作用。藥動(dòng)特點(diǎn)：胃腸道易吸收，po400mg2h后，血濃度5～6mg/L，個(gè)體差異大。胃酸可促進(jìn)藥物吸收，當(dāng)胃酸分泌減少或與抑制胃酸分泌的藥物同時(shí)服用時(shí)藥物吸收減少?？煞植荚谄ぶ蛞?、乳汁中；腦脊液中含量甚微。7/21/202110臨床應(yīng)用口服酮康唑可治療慢性皮膚粘膜念珠菌病的首選藥物，長期服藥引起的肝毒性以及停藥后復(fù)發(fā)。衛(wèi)生部頒布不作為全身用藥?，F(xiàn)臨床可用于念珠菌病、花斑癬、皮膚癬菌病、球孢子菌病、副球孢

6、子菌病、組織胞漿菌病等的治療。對孢子絲菌病、著色芽生菌病一般無效，對曲霉病、毛霉病以及足菌腫無效。7/21/202111不良反應(yīng)厭食、惡心、嘔吐等(10％)胃腸道反應(yīng).Po>800mg/d時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)50％.與食物同服或夜間服藥有助于提高對藥物的耐受性。肝功能異常、藥物性肝炎是較重的不良反應(yīng)。ALT,AST,AKP,LDH升高，持續(xù)數(shù)周；肝活檢程肝炎樣損害。大劑量（>800mg/d）酮康唑能抑制腎上腺與睪丸類固醇激素的合成，引起脫發(fā)、性欲減退及男性乳房女性化。7/21/202112伊曲康唑(Itrac

7、onazole)7/21/202113伊曲康唑特點(diǎn)廣譜:皮膚癬菌、糠秕孢子菌、念珠菌屬、新生隱球菌、莢膜組織胞漿菌、申克孢子絲菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、暗絲孢霉、曲霉等有抗菌作用。對毛霉無抗菌作用。藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn):口服吸收不完全，與高脂肪飲食同服提高吸收；胃酸分泌減少或與抑制胃酸分泌的藥物同服時(shí)藥物吸收減少；高度親脂性、親角質(zhì)性及藥物后效應(yīng)。在背部、手掌、胡須等部位角質(zhì)層中的藥物濃度高，停藥后可維持2～4w；甲真菌病治療結(jié)束后，藥物在趾甲、指甲中可分別保持3m、6m。7/21/202114臨床應(yīng)用治療各種皮膚癬

8、菌病、花斑癬、糠秕孢子菌毛囊炎、皮膚粘膜念珠菌病；對隱球菌病、著色芽生菌病、孢子絲菌病、曲霉病的治療也有一定療效；還可用于治療罕見的黃甲綜合征及無綠藻病。不良反應(yīng)：不作用于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞色素P450依賴酶，安全范圍較大。長期應(yīng)用消化道不適，（<12.5%)能耐受。頭痛、頭暈、胃粘膜出血、快速型房顫、全身水腫、月經(jīng)周期延長、頑固性低鉀血癥、多發(fā)性神經(jīng)痛、肢體震顫、皮膚瘙癢等