抗真菌藥臨床應(yīng)用進(jìn)展(汪復(fù))

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1、抗真菌藥臨床應(yīng)用進(jìn)展華山醫(yī)院抗生素研究所汪復(fù)深部真菌病是指除表皮、毛發(fā)、甲床真菌感染以外侵犯內(nèi)臟、皮下組織、皮膚(角質(zhì)層以下)和粘膜的真菌引起的感染深部真菌病的病原主要可分為致病性真菌－如組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌等，感染多呈地區(qū)性流行條件致病性真菌－如念珠菌、隱球菌、曲菌、毛霉菌、放線菌、奴卡菌等屬，在防御免疫功能低下者易獲感染深部真菌病目前存在的問(wèn)題發(fā)病率上升預(yù)后嚴(yán)重病死率高(病死率念珠菌40％，侵襲性曲菌病50－100％)念珠菌屬中非白念株增多，耐藥程度

2、高少見(jiàn)的真菌感染增多－(足根霉菌屬、鐮刀菌屬等)－治療困難診斷困難現(xiàn)有的抗真菌藥－品種少，療效不滿意，毒性大深部真菌病的診斷確診深部真菌感染的臨床表現(xiàn)組織病理學(xué)檢查真菌(+)及/或無(wú)菌體液標(biāo)本(血、胸水、腹水、纖支鏡防污染痰標(biāo)本等)真菌培養(yǎng)(+)擬診基礎(chǔ)疾病深部真菌感染的臨床表現(xiàn)一般標(biāo)本(痰、尿等)真菌培養(yǎng)和鏡檢特異性真菌血清學(xué)檢查(如CSF隱球菌抗原、曲菌血中半乳甘露聚糖)經(jīng)驗(yàn)治療粒減發(fā)熱，免疫缺陷者化療抗深部真菌藥(1)類別通用名給藥途徑批準(zhǔn)年份商品名多烯類兩性霉素B靜脈，口服1958Fungizone

3、多烯類兩性霉素B含脂復(fù)合體靜脈1995Abelcet多烯類兩性霉素B硫酸膽甾醇酯靜脈1996Amphotec多烯類兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈1997AmBisome抗深部真菌藥(2)類別通用名給藥途徑批準(zhǔn)年份商品名嘧啶類氟胞嘧啶口服，靜脈1972吡咯類-咪唑類咪康唑酮康唑口服1981Nizoral三唑類氟康唑伊曲康唑口服，靜脈口服，靜脈19901992DiflucanSporanox伏立康唑口服，靜脈2001棘白菌素類(Echinocandins)Caspofungin靜脈2000Cancidas多烯類－兩性霉素

4、B優(yōu)點(diǎn)抗真菌譜廣，療效確切耐藥真菌少，半衰期長(zhǎng)(24h)可一日一次用藥缺點(diǎn)蛋白結(jié)合率高>90%血藥濃度相對(duì)較低，不進(jìn)入腦脊液，毒性大，不良反應(yīng)多(即刻肝、腎、血液、低鉀、心臟等)給藥需從小劑量遞增對(duì)某些真菌效差或無(wú)作用(曲菌、毛霉菌、皮膚、毛發(fā)癬菌)含脂兩性霉素B抗真菌作用與兩性霉素B同在體內(nèi)迅速為R－E系統(tǒng)攝取，主要分布于肝、脾、肺等組織腎毒性低某些含脂制劑的即刻反應(yīng)較輕適應(yīng)證：深部(系統(tǒng)性)真菌感染伴顯著腎功能減退及不能耐受兩性霉素B常規(guī)制劑者經(jīng)兩性霉素B常規(guī)制劑治療無(wú)效者兩性霉素B及三種含脂類制劑兩性

5、B含量每日劑量?jī)尚悦顾谺去氧膽酸鹽AmBFungizone2－7％0.5-1mg/kg兩性霉素B含脂復(fù)合體ABLCAbelcet33％5mg/kg(用5％糖水)兩性霉素B硫酸膽甾醇酯ABCDAmphotec50％3-6mg/kg兩性霉素B脂質(zhì)體L-AmBAmBisome10％1mg/kg開(kāi)始→4mg/kg(3-5)(總1-2g)兩性霉素B不同制劑的毒性和藥代動(dòng)力學(xué)比較名稱去氧膽酸鹽Amphotec(ABCD)Abelcet(ABLC)AmBisome(L-AmB)靜滴即時(shí)毒性－較高相仿較低腎毒性－較低較低較

6、低血峰濃度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)分布容積－增加增加減少清除－增加增加減少劑量(每日，mg/kg)0.7-1.53－653－5滴速2-4h1mg/kg(每h)2.5mg/kg(每h)30－60min用前試驗(yàn)劑量需要需要不需不需三種兩性霉素B含脂類制劑的比較(1)在已證實(shí)為深部真菌病的患者中，念珠菌病患者的有效率優(yōu)于曲菌病少數(shù)患者中進(jìn)行的前瞻性比較研究，ABLC與L-AmB治療隱腦的劑量為常規(guī)制劑的3－5倍時(shí)，療效則與常規(guī)制劑相仿

7、開(kāi)放試驗(yàn)中用L-AmB治療組患者臨床治愈率較ABLC和ABCD高用5倍量的ABLC治療念珠菌血癥，療效與常規(guī)制劑相仿三種含脂類制劑的腎毒性均低于常規(guī)制劑輸藥后的即刻反應(yīng)L-AmB發(fā)生率較ABLC，ABCD及常規(guī)制劑低，只有ABCD在首次用藥時(shí)需用小劑量試驗(yàn)輸藥時(shí)間L-AmB最短(30－60分鐘)，ABLC每小時(shí)2.5mg/kg，ABCD每小時(shí)1mg/kg療程中仍需監(jiān)測(cè)肝、腎功能目前含脂制劑尚不宜作為一線藥應(yīng)用，僅適用于對(duì)兩性霉素常規(guī)制劑無(wú)效或不能耐受者三種兩性霉素B含脂類制劑的比較(2)氟胞嘧啶優(yōu)點(diǎn)對(duì)隱球菌

8、屬、念珠菌屬、光滑念珠菌等作用好，對(duì)著色真菌、少數(shù)曲菌有一定作用與兩性霉素B聯(lián)合有協(xié)同作用口服吸收迅速完全，有口服及靜脈制劑蛋白結(jié)合率低，可進(jìn)入腦脊液，炎癥時(shí)可達(dá)血濃度的50－90％缺點(diǎn)不良反應(yīng)較多(肝、血液、神經(jīng))單用本品易引起耐藥性抗真菌譜較狹吡咯類藥物咪唑類：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作為局部用藥三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑三種吡咯類的特點(diǎn)比較酮康唑氟康唑伊曲康唑抗真菌作