《鈣通道阻滯藥》PPT課件(I)

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1、鈣通道阻滯藥九江學(xué)院醫(yī)學(xué)院藥理教研室8/24/20211離子通道藥理學(xué)Patch-clamp技術(shù)新藥開發(fā)Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流分子生物學(xué)技術(shù)單細(xì)胞電流記錄離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機(jī)制基因克隆及蛋白表達(dá)通道蛋白功能測定8/24/20212Patch-clamp(膜片鉗)技術(shù)探頭計(jì)算機(jī)模數(shù)轉(zhuǎn)換膜片鉗放大器樣品池單細(xì)胞8/24/20213第一節(jié)鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義（1）神經(jīng)細(xì)胞的興奮性（2）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（3）肌肉收縮（包括心肌、平滑肌、骨骼?。?）腺體分泌（5）細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)

2、8/24/20214二、鈣通道(一)鈣通道的類型：根椐激活方式的不同分為二類鈣通道:(1)受體調(diào)控的鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)電壓依賴的鈣通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）電壓依賴的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分若干亞型：如L-、T-、N-、P-、Q-、R-等。在心血管系統(tǒng)以L—及T—為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDC的L型。8/24/20215（二）鈣通道的分子結(jié)構(gòu)以L-型鈣通道為例

3、，它由?1、?2、?、?、?五個(gè)亞單位組成，其中?1亞單位為功能亞單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。?1亞單位上有四個(gè)重復(fù)的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個(gè)跨膜片段，分別稱S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含4～8個(gè)帶正電荷的精氨酸，對膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S５～Ｓ６之間有一較長的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ｃａ２＋通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點(diǎn)。如二氫吡啶類作用于細(xì)胞外側(cè)，主要在Ⅲ、Ⅳ域S6及其胞外側(cè)；維拉帕米作用于細(xì)胞內(nèi)側(cè)，主要在Ⅳ域S6及其胞內(nèi)側(cè)。8/

4、24/20216三、鈣通道的分子結(jié)構(gòu)以L-型鈣通道為例，它由?1、?2、?、?、?五個(gè)亞單位組成，其中?1亞單位為功能亞單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。?1亞單位上有四個(gè)重復(fù)的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個(gè)跨膜片段，分別稱S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６個(gè)帶正電荷的精氨酸，對膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S５～Ｓ６之間有一較長的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ｃａ２＋通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點(diǎn)。如二氫吡啶類作用于細(xì)胞外側(cè)，主要在Ⅲ、Ⅳ域S6及其胞外側(cè)；

5、維拉帕米作用于細(xì)胞內(nèi)側(cè)，主要在Ⅳ域S6及其胞內(nèi)側(cè)。鈣通道的結(jié)構(gòu)示意圖鈣通道由α1、α2、β、γ和δ等多個(gè)亞基所組成其中α1構(gòu)成通道本身8/24/20217電壓依賴性鈣通道通分子結(jié)構(gòu)outinIIIIIIIVNC8/24/20218內(nèi)側(cè)細(xì)胞膜激活門失活門激活門失活門Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+靜息態(tài)Ca2+Ca2+Ca2+激活態(tài)失活態(tài)外側(cè)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓通道的雙重門控8/24/20219（三）鈣通道的門控特征（三種狀態(tài)）激活門激活門激活門失活門失活門失活門Ca2+靜息態(tài)失活態(tài)激活態(tài)復(fù)

6、活除極化復(fù)極化激活門8/24/202110第二節(jié)鈣通道阻滯藥“鈣通道阻滯藥”是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度、從而影響細(xì)胞功能的藥物8/24/202111一、鈣拮抗藥的分類(1.WHO,1987)A.選擇性鈣通道阻滯藥1.苯烷胺類：維拉帕米等2.二氫吡啶類：硝苯地平,尼莫地平，非洛地平，氨氯地平等3.地爾硫卓類:地爾硫卓等B.非選擇性鈣通道阻滯藥4.氟桂利嗪類：氟桂利嗪，氟多利嗪等5.普利拉明類;普尼拉明等。6.其它類：哌克昔林等8/24/202112

7、鈣拮抗藥的分類(2.IUPHAR,1992)Ⅰ類：選擇性作用于L型鈣通道的藥物Ⅰa類：二氫吡啶類：硝苯地平,尼莫地平，氨氯地平等。Ⅰb類：地爾硫卓類：地爾硫卓等。Ⅰc類：苯烷胺類：維拉帕米Ⅰd類：粉防已堿。Ⅱ類.選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物（1）T型通道：米貝地爾。（2）N型通道：conotoxin。（3）P型通道：某些蜘蛛毒素。Ⅲ類：非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥：主要有雙苯烷胺類、普尼拉明、氟桂利嗪等。8/24/202113鈣拮抗藥的分類（3.按應(yīng)用時(shí)間先后分類，分三代)（1）第一代鈣通道阻滯藥硝

8、苯地平維拉帕米地爾硫卓（2）第二代鈣通道阻滯藥非洛地平尼莫地平（3）第三代鈣通道阻滯藥普尼地平氨氯地平8/24/202114二、鈣通道阻滯藥的作用特點(diǎn)(一)作用于鈣通道的狀態(tài)鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。8/24/202115內(nèi)側(cè)細(xì)胞膜激活門失活門激活門失活門Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+靜息態(tài)Ca2+Ca2+Ca2