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1、腫瘤分子靶向治療隨著腫瘤分子生物學技術的提高和從細胞受體和增殖調控的分子水平對腫瘤發(fā)病機制的進一步認識，開展了針對細胞受體、關鍵基因和調控分子為靶點的治療(阻斷其信號轉導的通路某一個分子靶點)抑制腫瘤細胞的生長稱為腫瘤分子靶向治療。腫瘤分子靶向治療的其特點(1)屬于病理生理治療，封閉腫瘤發(fā)展過程中的關鍵受體和糾正其病理過程；(2)這類藥物具有非細胞毒性和靶向性的特點，主要對腫瘤細胞起調節(jié)作用和穩(wěn)定作用；(3)臨床藥理學：1期臨床試驗研究無法達到劑量限制性毒性和最大耐受劑量；(4)應用分子靶向藥物具有特
2、定的患者，腫瘤的分子標記(Marker)尤為關鍵，也體現(xiàn)“異病同治”。目前臨床分子靶向藥物按化學結構可分為單克隆抗體和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制劑)兩大類按作用的靶點可分為1)以EGFR為靶點藥物有：Erbitux、Gefitinib、Erlotinib；2)VEGF抑制劑：Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、Bevicizumab；3)蛋白酶抑制劑Bortezomib；4)Src抑制劑：Dasatinib；5)PDGF抑制劑：Imatinib；6)mTor抑制劑：RAD
3、001；7）抗HER-2單抗；8）抗CD-20;單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑的特點比較單克隆抗體酪氨酸激酶抑制劑高選擇性、特異性強低選擇性(一般可拮抗多種抗(與受體結合)體）靜脈注射口服半衰期長半衰期短(每天應用)腫瘤穿透力差腫瘤穿透力強下調受體水平不下調受體水平介導免疫反應不介導免疫反應副反應：過敏副反應：腹瀉/皮疹表皮生長因子受體(EGFR)表達于正常細胞，對細胞發(fā)育及生長起著關鍵的作用。研究表明多種實體瘤EGFR高表達或功能失調，導致腫瘤增殖、侵襲和轉移。EGFR是c-(erbB)-1原癌基因編
4、碼的170-kd跨膜糖蛋白。它是人類表皮因子家族(HER)之一。HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB-2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他們的結構和功能有一定的相似性。EGFR結構包含三部分：細胞外配體結合部分(與配體結合)；跨膜部分(使受體鑲嵌在細胞膜)；細胞基質酪氨酸激酶部分(引起磷酸化激活細胞內(nèi)效應級聯(lián)反應)。目前已知的EGFR配體包括EGF、TGF-α、Amphiregulin、Heparin-bindingEGF(HB-EGF)、B
5、etacellulin、NRG2-α，而腫瘤EGFR的配體主要是EGF和TGF-α。當配體與EGFR相結合時，配體受體復合物發(fā)生二聚化(dimerization)，同種受體之間聚合，稱為同二聚體化(homodimerization)，不同種受體之間聚合稱為異二聚體化(heterodimerization)。受體與配體聚合后，EGFR酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，并啟動一系列細胞內(nèi)的級聯(lián)反應(信號轉導)，最后激活特定基因轉錄，從而促進腫瘤細胞增殖、分化及轉移等多種生物學效應。腫瘤細胞EGFR異常激活或失調方
6、式包括受體過度表達、生長因子過度產(chǎn)生、配體非依賴性激活。臨床前實驗研究顯示，腫瘤EGFR過度表達與腫瘤的發(fā)生密切相關，EGFR過度表達可見于多種腫瘤細胞，一般每個腫瘤細胞表達EGFR受體超過40,000~100,000個。不同腫瘤表達EGFR的比例也不同，如鱗狀細胞的頭頸部腫瘤(SCCHN)大多數(shù)過表達；非小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌及星形細胞瘤，常由于基因突變或mRNA選擇性剪切使EGFR發(fā)生變異(EGFRv-III)，變異的EGFR可不經(jīng)過與配體結合發(fā)生二聚化，激活酪氨酸激酶(配體非依賴性激活)，
7、使信號轉導啟動并加強。腫瘤EGFR過度表達或功能失調HER1/EGFRHER1/EGFR表達率突變率乳腺癌14%~91%78%大腸癌25%~77%NA食管癌35%~88%NA膠質瘤40%~60%57%頭頸部鱗癌95%%NA非小細胞肺癌40%~80%16%卵巢癌35%~70%73%胰腺癌30%~50%NA前列腺癌41%~100%NAHerceptin(Trastuzumab)Transtuzumab是一種重組DNA衍生的人源化抗HER2細胞外部分的單克隆抗體1998-09-25FDA批準用于曾經(jīng)化療的H
8、ER2過度表達的轉移性乳腺癌患者2000-02-09FDA批準聯(lián)合紫杉醇治療HER2陽性的轉移性乳腺癌患者首次負荷劑量4mg/kg，90分鐘靜脈滴注，后每周維持劑量2mg/kg，30分鐘靜脈滴注Herceptin(trastuzumab)HER2過表達的檢測熒光原位雜交法（FISH）：檢測HER2基因擴增免疫組化法（IHC）：檢測HER2蛋白表達Herceptin的使用歐盟藥品管理局：IHC（++/+++）FDA：IHC（+++）Herceptin單藥治
