《受體阻滯劑》PPT課件

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1、第四章、循環(huán)系統(tǒng)用藥(CardiovascularDrugs)心腦血管系統(tǒng)疾病死亡人數(shù)占各種疾病死亡之首。這類藥物用于冠心病、腦卒中或腦栓塞，而且對上述疾病相關(guān)的高血壓、心率失常、心衰、心絞痛以及產(chǎn)生這些疾病的病因如高血脂、動(dòng)脈硬化等具有防治作用。第一節(jié)、b-受體阻滯劑全稱是腎上腺能b-受體。尤其是一些選擇性高的b1-受體阻滯劑，臨床上用于高血壓，心率失常，心絞痛的治療。主要普萘洛爾（Proparnolol）為代表的芳氧丙醇胺類等。代表藥物：普萘洛爾1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽，又名心

2、得安，萘得安。臨床上用其消旋體，但左旋體1-[（1-methyl-ethyl）amino]-3-（1-naphthalenyloxy）-2-propanolhydrochloride的活性強(qiáng)于右旋體。要求命名。有些國家已開發(fā)上市了它的單一異構(gòu)體。主要用于治療心率失常，心絞痛和高血壓。普萘洛爾(Propranolol)的發(fā)現(xiàn)歷史興奮b1受體的藥物（腎上腺素類）可用于升高血壓和抗休克，如果阻斷b-受體，勢必可阻斷交感神經(jīng)，減少心肌耗氧量。由于腎上腺素結(jié)構(gòu)的N異丙基可增強(qiáng)一般的b-受體激動(dòng)作用，故，Black從此

3、結(jié)構(gòu)出發(fā)來尋找b-受體阻斷劑。第一個(gè)b-受體阻斷劑是3,4-二氯異丙基腎上腺素（1957年），但有很強(qiáng)的內(nèi)源性擬交感活性。1962年，用二氯用碳橋取代（芳環(huán)）成丙萘洛爾，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有致癌傾向。后來，又引入了氧亞甲基，發(fā)現(xiàn)了普萘洛爾(Propranolol)，1964年上市，至今仍然使用。它是非選擇性b-受體阻斷劑。后相繼合成了一系列洛爾類藥物（芳氧丙醇胺類）。有的是b1-的選擇性藥物。Black因此獲諾貝爾獎(jiǎng)。代謝本品口服后在肝臟中代謝，生成a-萘酚和相應(yīng)的芳香氧基丙酸。合成：a-萘酚與氯代環(huán)氧丙烷反應(yīng)

4、，產(chǎn)物再與異丙胺縮合。兩個(gè)重要的方向：超短效藥物的開發(fā)，艾司洛爾(Esmolol)，用于心率失常緊急狀態(tài)的治療，一旦發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)，停藥后立即消失。易水解另一個(gè)就是長效阻滯劑的開發(fā)，適合高血壓患者長期給藥的特點(diǎn)，如納多洛爾(Nadolol)，吲哚洛爾(bopindolol)等。SAR:a.b-受體阻滯劑的基本結(jié)構(gòu)要求與b-受體激動(dòng)劑異丙基腎上腺素相似，芳氧丙醇胺類盡管插入一個(gè)亞甲氧基，但其構(gòu)象仍與苯乙胺類相似，因此也符合b-受體結(jié)合的空間要求。b.b-受體阻滯劑對芳環(huán)的要求不嚴(yán)格，可以為苯、萘、芳雜環(huán)或稠環(huán)。

5、c.立體選擇性與激動(dòng)劑相似，芳氧丙醇胺類S-form活性較高。d.側(cè)鏈胺基常為仲胺，叔胺則無效；取代基通常是異丙基或叔丁基。e.‘‘芳氧”中的氧被其電子等排體更換，活性下降。選擇性b-受體阻滯劑美托洛爾。為排除b2-的副作用，開發(fā)了選擇性b-受體阻滯劑。自從發(fā)現(xiàn)4-取代的苯氧丙醇胺普拉洛爾（Practolol）具有選擇性抑制心臟興奮后，對4-取代物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，形成選擇性b1-受體阻滯劑。4-醚取代物，作用強(qiáng)，維持時(shí)間長，是治療高血壓的理想藥物，酒石酸鹽為倍他樂克（metaoprololtartrate）。