術后慢性疼痛的發(fā)病機制與防治

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1、1．河北省邢臺市人民醫(yī)院麻醉科2．上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院麻醉科術后慢性疼痛的發(fā)病機制與防治王戰(zhàn)軍1綜述江偉2審校術后慢性疼痛是由特定發(fā)病因素—手術所引起的，繼發(fā)于術后急性疼痛之后的一種不良的感覺和情感體驗。與急性疼痛相比，它有以下特點：①其疼痛主訴與其在常規(guī)體格檢查和診斷的結果以及異常情況的嚴重程度不成比例。常常存在手術刀口已愈合，局部炎癥已消失的情況下患者仍有疼痛主訴；②疼痛主訴的時間超過預期恢復時間；③客觀上存在一定程度的功能障礙或功能減退；④患者常有抑郁或焦慮性的心理問題。常規(guī)手術之后約10%—50%的患者會發(fā)生慢性疼痛，通

2、常持續(xù)3—6個月［1］，而其中2%—10%的患者癥狀會很嚴重［2］。由于目前并無特效的對癥治療，使得它作為影響患者術后生活質量的一個重要臨床問題而日益突出。一.??發(fā)病機制1.術中神經(jīng)損傷有學者認為，大部分的術后慢性疼痛均與術中損傷周圍神經(jīng)組織有關［3］。這種伴有神經(jīng)損傷的神經(jīng)病理性疼痛與通常手術后的傷害感受性疼痛和炎癥導致的疼痛有著很大區(qū)別。而一旦確診為神經(jīng)病理性疼痛，則阿片類和神經(jīng)阻滯等鎮(zhèn)痛方法的效果往往不能令人滿意。當外周神經(jīng)受損時，首先引起的是傷害感受性和炎癥性疼痛，這是急性疼痛的發(fā)生原因，而隨后會發(fā)生一種神經(jīng)免疫學的變化，疑為

3、導致慢性疼痛的機制之一。此時炎性細胞包圍在被切斷的軸索遠端，刺激組織釋放特定的引起疼痛的分子信號，如腫瘤壞死因子［4］，而它作用于軸索，引發(fā)遠隔部位神經(jīng)原興奮，使得小神經(jīng)膠質細胞在中樞神經(jīng)（脊髓）大量聚集，并產(chǎn)生分子信號作用于脊髓背角神經(jīng)原，引起痛覺過敏。這種過高的痛覺敏感性使得機體對無害的輕微的刺激也產(chǎn)生痛覺反應。由于此變化持續(xù)時間較長，從而導致慢性疼痛的發(fā)生。另一個更重要的可能原因就是神經(jīng)受損后重塑過程中分子水平和基因表達上的變化。和炎癥產(chǎn)生的重塑不同，神經(jīng)損傷引發(fā)的重塑更加持久［5］。外周的感覺神經(jīng)原及其相鄰的神經(jīng)原受損后會產(chǎn)生鈉

4、離子通道的通透性增高，或者是鈉離子通道在細胞膜上的表達增高（有時為異常），產(chǎn)生自發(fā)的去極化（這或者和自發(fā)性疼痛有關）。這種沖動傳導到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，會如同分子信號一樣誘發(fā)中樞的痛覺敏感化［６］。有研究表明，在神經(jīng)受損之后，鈣離子通道的α2δ亞單位表達也會明顯上調［7］。這一亞單位是加巴賁丁和普瑞巴林（pregabalin）的結合位點，因而導致中樞高敏感化的發(fā)生。此種痛覺敏感化過程還有更深層次的原因。某些與神經(jīng)原興奮性和傳導性相關的基因表達活動異常，最終導致了痛覺敏感化的長期存在。在這一過程中，神經(jīng)細胞凋亡的發(fā)生有著重要的意義。當不可逆的神

5、經(jīng)損傷存在超過數(shù)周，外周無髓鞘的小的感覺神經(jīng)原就開始死亡。此現(xiàn)象并非限于局部，脊髓背角的神經(jīng)原也會發(fā)生死亡，其中包括抑制性的中間神經(jīng)原，而大腦皮層會出現(xiàn)局部解剖功能上的變化，灰質的成分也會丟失。此現(xiàn)象似乎與傷害性氨基酸—如谷氨酸的釋放有關。其最終結果是抑制性沖動在神經(jīng)系統(tǒng)中傳遞減少，因而神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性增加，且這一過程是不可逆的。這或許可以解釋為何慢性疼痛可持續(xù)如此之長的時間，甚或永久存在。2.慢性炎癥局部長期存在的慢性炎癥亦是引起術后慢性疼痛的原因之一。由于炎癥釋放的一些致炎因子，如前列腺素，使得感覺神經(jīng)原閾值下降，興奮性增高，促進了

6、慢性疼痛的發(fā)生。值得注意的是近年來外科手術使用了越來越多的體內(nèi)植入物，例如腹股溝疝修補使用的補片，由此引發(fā)的炎癥有增多的趨勢［8］。3.其他原因除上述兩點之外，還存在其他一些可能的發(fā)病機制。在一項對下頜骨切除術的調查中發(fā)現(xiàn)，在有嚴重術中神經(jīng)損傷的患者中，僅有10%術后出現(xiàn)了慢性疼痛［9］，而同時，患者對于治療的敏感性也大不相同，這表明雖然對大多數(shù)患者來說神經(jīng)損傷是一個必要的前提，但它并非是一個充分條件。鑒于個體表現(xiàn)是如此之大，有學者認為可能存在遺傳方面的因素。實驗已經(jīng)證明，兒茶酚胺氧位甲基轉移酶（COMT）相關基因與人們對疼痛的敏感性有

7、關［１０,１１］；而黑皮質素—1受體相關基因則被證明與女性特有的κ阿片受體介導的痛覺缺失有關［１２］。心理因素也是不容忽視的一個方面。術前焦慮，對疼痛的恐懼都會對術后疼痛的發(fā)生發(fā)展起到負面作用。在剖胸術﹑乳腺手術﹑疝修補術中，術后急性疼痛的強度與是否發(fā)生慢性疼痛成正相關。在截肢術中，早期即具有嚴重幻肢痛的患者術后發(fā)生慢性疼痛的強度和幾率均較大［１３］。年齡和性別方面，老年人發(fā)生慢性疼痛的幾率較低［８］(也有人認為較高［1４］),女性的發(fā)病率則要高于男性。二.?預防與治療1.手術技術的改進更精細的操作手法和分離技巧，以及盡量避免主要神經(jīng)的

8、損傷無疑會減少術后慢性疼痛的發(fā)生。在剖胸術中，由于肋骨牽開器的使用，對肋間神經(jīng)的損傷一度高達50%—100%,現(xiàn)在，隨著胸腔鏡手術以及小切口剖胸術的推廣，這一比率明顯下降。對于那些使用體內(nèi)植入物的手術來說，