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1、肝豆?fàn)詈俗冃訦epatolenticularDegeneration,HLD東院消化謝甲貝概述肝豆?fàn)詈俗冃裕且环N常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病。以肝硬化和腦部基底節(jié)變性為主的遺傳性疾病。是由Wilson（1912）首先報(bào)道和描述，故亦稱Wilson病(WD).臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化癥狀、精神癥狀、腎功能損害癥狀及角膜色素環(huán)(K-F環(huán)）。遺傳:常染色體隱性世界范圍發(fā)病率1/10萬(wàn)-1/3萬(wàn)人群雜合子頻率1/100~1/200,家族史達(dá)25%~50%P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶(WD蛋白)3個(gè)功能區(qū)金屬離子結(jié)合區(qū)ATP酶
2、功能區(qū)跨膜區(qū)WD基因（ATP7B）位于13q14-21多種突變型基因突變位點(diǎn)位于ATP酶功能區(qū)基因突變功能蛋白異常腦肝腎&角膜銅沉積自由基損傷結(jié)構(gòu)功能改變P型銅↑病因&發(fā)病機(jī)制循環(huán)中90%的銅與銅藍(lán)蛋白結(jié)合，銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。病因&發(fā)病機(jī)制Cu＋＋白蛋白銅藍(lán)蛋白,結(jié)合緊密氧化酶活性,呈藍(lán)色Cu＋＋α-2球蛋白肝細(xì)胞中P型銅,結(jié)合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝臟腎臟角膜腦Cu＋＋WD基因13q14-21突變臨床癥狀P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶神經(jīng)元顯著減少脫失,軸突變性,星形膠質(zhì)細(xì)胞增
3、生殼核病變明顯,蒼白球&尾狀核次之,皮質(zhì)亦可受侵病變累及肝腦腎&角膜等細(xì)胞脂肪變性含銅顆粒增加線粒體破壞肝細(xì)胞灶性壞死纖維增生→結(jié)節(jié)性肝硬變緣后彈力層、內(nèi)皮細(xì)胞漿內(nèi)棕黃色細(xì)小銅顆粒沉積肝腦角膜病理病理由于90%以上的患者血清銅藍(lán)蛋白與銅結(jié)合存在障礙，因而認(rèn)為銅藍(lán)蛋白的合成障礙是本病最基本的遺傳缺陷。致病因子造成銅藍(lán)蛋白合成障礙和膽道銅排泄障礙，線粒體銅沉積導(dǎo)致自由基和氧化損傷在本病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。病理由于上述諸因素導(dǎo)致血清中過(guò)多游離銅大量沉積于肝臟內(nèi)，造成小葉性肝硬化。當(dāng)肝細(xì)胞溶酶體無(wú)法容納時(shí)，銅即通過(guò)血液向各個(gè)器官散布
4、和沉積?；坠?jié)的神經(jīng)元和其正常酶的轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)無(wú)機(jī)銅的毒性特別敏感，大腦皮質(zhì)和小腦齒狀核對(duì)銅的沉積也產(chǎn)生癥狀。銅對(duì)腎臟近端小管的損害可引起氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的流失。銅在眼角膜彈力層的沉積產(chǎn)生K-F環(huán)（Kayser-Fleischerring).與此同時(shí)，肝硬化可產(chǎn)生門(mén)靜脈高壓的一系列變化。臨床表現(xiàn)多于青少年期起病，少數(shù)可遲至成年期，發(fā)病年齡3~55歲。初起癥狀42%為肝病表現(xiàn)，34%為神經(jīng)系統(tǒng)，10%為精神癥狀，12%為繼發(fā)于肝病的內(nèi)分泌或血液系統(tǒng)癥狀，1%為腎損害表現(xiàn)，約25%患者同時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)以上系統(tǒng)受累表現(xiàn)。起病多較緩慢，少數(shù)可由
5、于外傷、感染或其他原因而呈急性發(fā)病。臨床表現(xiàn)⒈神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：尾狀核殼核受損征:常以細(xì)微的震顫、輕微的言語(yǔ)不清或動(dòng)作緩慢為其首發(fā)癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力強(qiáng)直性增高，運(yùn)動(dòng)緩慢，面具樣臉，語(yǔ)言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動(dòng)作以震顫最多見(jiàn)，常在活動(dòng)時(shí)明顯，嚴(yán)重者除肢體外頭部及軀干均可波及、此外也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動(dòng)作和手足徐動(dòng)癥等。臨床表現(xiàn)大腦皮層受損征:精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見(jiàn)，嚴(yán)重者面無(wú)表情，口常張開(kāi)、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進(jìn)和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作小腦受損征：共濟(jì)失調(diào)&語(yǔ)言障
6、礙臨床表現(xiàn)⒉肝臟癥狀：兒童期患者常以肝病為首發(fā)癥狀，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝臟腫大，質(zhì)較硬而有觸痛，肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀，脾臟腫大，脾功亢進(jìn)，腹水，食管靜脈曲張破裂及肝昏迷等。臨床表現(xiàn)⒊角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring，K-F環(huán))：角膜邊緣可見(jiàn)寬約2～3mm左右的棕黃或綠褐色色素環(huán)，用裂隙燈檢查可見(jiàn)細(xì)微的色素顆粒沉積，為本病重要體征。K-F環(huán)年齡為是否出現(xiàn)角膜K-F環(huán)的獨(dú)立相關(guān)因素，一般于7歲之后可見(jiàn)。角膜K-F環(huán)出現(xiàn)與否與Wilson病的類(lèi)型有關(guān)。腦型99.18%、慢性肝病型47.22%、肝功能
7、衰竭型82.16%、腎型83.33%。角膜K-F是否減弱或消失與臨床癥狀的改善程度并不一致。臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2006,32:8-11臨床表現(xiàn)⒋腎臟損害：因腎小管尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞受損，可出現(xiàn)蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及腎性佝僂病等。臨床表現(xiàn)⒌血液系統(tǒng):病程中常出現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血，至少15%的患者溶血表現(xiàn)明顯。導(dǎo)致溶血的原因不明，有人認(rèn)為是由于肝臟在短期內(nèi)大量釋放銅入血，紅細(xì)胞大量攝取銅，導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞膜和血紅蛋白的氧化損傷，也有人認(rèn)為銅的毒性作用是對(duì)細(xì)胞膜磷脂的氧化作用。 本病所致溶血常是短暫性的和自限性的，常較肝病表現(xiàn)超前數(shù)年
8、，溶血發(fā)生時(shí)常無(wú)K-F環(huán)發(fā)生。臨床表現(xiàn)⒍骨骼及其他疾病:可有膝關(guān)節(jié)或其他大關(guān)節(jié)疼痛和僵硬?？捎忻撯}，骨質(zhì)軟化，佝僂病，自發(fā)性骨折，關(guān)節(jié)下囊腫，骨關(guān)節(jié)痛，分離性骨軟骨炎等表現(xiàn)。7.心臟：可有心律失常，心肌病和
