鹽酸阿夫唑嗪的合成工藝研究

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1、第40卷第3期精細化工中間體Vol.40No.32010年6月FINECHEMICALINTERMEDIATESJUNE2010!!!!!!!!!!!!!醫(yī)藥及中間體!!!!!!!!!!!!!鹽酸阿夫唑嗪的合成工藝研究*徐靜,何湛,宋宏銳(沈陽藥科大學制藥工程學院,遼寧沈陽110016)摘要:以6,7-二甲氧基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮為原料,改進氯代、氨解的條件,制備了中間體2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(4);以化合物4、2-四氫呋喃甲酸和3-氯丙胺為原料,優(yōu)化縛酸劑及其1加入方式,制得目標產(chǎn)物鹽酸阿夫唑嗪(1),

2、總收率達到36.84%。目標化合物的結構經(jīng)GC-MS、HNMR確證。該工藝路線采用低成本原料,簡單可行,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。關鍵詞:鹽酸阿夫唑嗪;良性前列腺增生;合成工藝+中圖分類號:R971.94文獻標志碼:A文章編號:1009-9212(2010)03-0040-04ImprovedSynthesisofAlfuzosinHydrochloride*XUJing,HEZhan,SONGHong-rui(SchoolofPharmaceuticalEngineering,ShenyangPharmaceuticalUniversity,S

3、henyang110016,China)Abstract:Alfuzosinhydrochloridewassynthesizedstartingfrom6,7-dimethoxyquinazoline-2,4-(1H,3H)-dioneviaintermediate2-chloro-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolineinanoverallyieldof36.84%.Thestructure1ofthetargetcompoundwascharacterizedwithGC-MSandHNMR.Keyword

4、s:alfuzosinhydrochloride;benignprostatic;processimprovement[1-2]1前言啉二酮為原料經(jīng)氯化、氨解得到4的2步反應,鹽酸阿夫唑嗪(alfuzosinhydrochloride),化學因此筆者考察了這2步的工藝,優(yōu)化了氯代、氨[2]名為N-[3-[(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)解的條件,總收率為76.68%(文獻值:收率甲基氨基]丙基]-2-四氫呋喃甲酰胺鹽酸鹽,是一56%)。種α-腎上腺素受體拮抗劑,由德國Beiersdorf公司其次,以4為原料合成目標物主要有以下

5、3開發(fā),1988年于法國上市。2000年,法國Sanofi-條路線:路線一是將4與3-甲氨基丙腈反應,Synthélabo公司應用SkyePharma公司的口服控釋還原氰基后與2-四氫呋喃甲酸縮合得到目標化[2-5]Geomatrix技術,生產(chǎn)了每日只需服用1次的阿夫合物;路線二是先將2-四氫呋喃甲酸與N-甲唑嗪緩釋片劑,首次在歐洲(丹麥、法國、荷蘭、基-1,3-丙二胺縮合得到有機胺化合物,再與4反[6-8]瑞士)獲準上市。2003年,該藥物在美國也取得應制得目標化合物;路線三是用2-四氫呋喃甲[9]許可證,獲準上市。酰氯與3-鹵代丙胺縮

6、合再與甲胺反應,最后與4有關鹽酸阿夫唑嗪(1)的合成方法,文獻已有縮合制得目標化合物。其中,路線三既革除了氰較多報道,其共同點在于以2-氯-4-氨基-6,7-二基還原這一步,又避免了使用N-甲基-1,3-丙二甲氧基喹唑啉(4)作為關鍵中間體來合成目標化合胺所帶來的副產(chǎn)物,使制備方法簡化,反應條件物。研究發(fā)現(xiàn)有關合成4的文獻報道中,對收率溫和,后處理簡單。因此選用路線三,并對其進有影響的是以6,7-二甲氧基-2,4-(1H,3H)-喹唑行了改進。作者簡介:徐靜(1984-),女,四川達州人,碩士研究生,主要從事合成藥物及生物活性研究。(E-

7、mail:tulipxj001@126.com)聯(lián)系人:宋宏銳(1956-),男,遼寧桓仁人,教授,博士,博士生導師,主要從事合成藥物及生物活性研究。(E-mail:hongruisong@163.com)收稿日期:2010-04-29第3期徐靜,等:鹽酸阿夫唑嗪的合成工藝研究41改進后的路線,避免了高溫反應2-四氫呋喃苯胺,約8min滴加完畢。室溫攪拌約30min后,甲酸被氧化及甲胺氣體揮發(fā)等因素所造成的原料不加熱,回流4h。蒸除三氯氧磷至粘稠狀,將殘留充分;縛酸劑以溶液形式分次加入,促進反應向正物趁熱傾入1000mL冰水中,過濾,干燥

8、,得方向進行,提高了收率。黃棕色粗品。用乙醇重結晶,得22.13g淡黃色[2]固體3,收率85.10%,m.p.174~175℃(文獻值:2實驗部分收率80.0%,m.p.174~176℃);

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