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1、第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceptorAntagonists1主要學(xué)習(xí)內(nèi)容一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利*,Captopril二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦,Losartan2一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEIAngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsACEI3ACE抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)而設(shè)計抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的生成減少緩激肽的失活抗高血壓藥物全國高血壓日:10月
2、8日4血壓調(diào)節(jié)機制中的兩種蛋白水解酶血管緊張肽原酶(腎素)血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)內(nèi)源性產(chǎn)生高血壓物質(zhì)--血管緊張肽IIAsp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe（天-精-纈-酪-異-組-脯-苯）5血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)關(guān)鍵酶體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)的453個氨基酸,糖蛋白無活性的10肽活性的8肽6血管緊張肽II血管緊張肽II的形成過程蛇毒7血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)導(dǎo)致血壓上升強烈的收縮外周小動脈的作用促進腎上腺皮質(zhì)激素合成和分泌醛固酮進一步重吸收鈉離子和水增加血容量8血管緊張素Ⅱ最強的升壓活性物質(zhì)升壓效力比NA強40~
3、50倍10-7的稀釋液仍有收縮血管作用（天-精-纈-酪-異-組-脯-苯）Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe9血管緊張素轉(zhuǎn)化酶即緩激肽酶緩激肽擴張血管、利尿、降低血壓ACE大量存在于血管內(nèi)皮細胞的膜表面血液中內(nèi)源性AngI和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化緩激肽酶10ACE對血壓的調(diào)節(jié)作用血管緊張素II受體拮抗劑AngII受體血壓升高11一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）--普利--pril12卡托普利Captopril開博通巰甲丙脯酸13結(jié)構(gòu)和命名1-[(2S)-2-甲基-3-巰基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸(2S)-1-[(2S)-
4、3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid(EP)巰甲丙脯酸Captopril兩個手性碳(S，S)14發(fā)現(xiàn)認識到腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系Squibb研究抗高血壓的新藥可有三個方法：1，合成天然的活性物質(zhì)2，隨機篩選3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計發(fā)現(xiàn)具有偶然性：MiguelOndetti博士15發(fā)現(xiàn)-替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效，免疫反應(yīng)色-丙-
5、脯苯丙-丙-脯巴西毒蛇16發(fā)現(xiàn)臨床試用SQ20881(替普羅肽)有適當?shù)目拐嫘愿哐獕旱寞熜Ш铣闪私?000個化合物只有極少數(shù)有抑制作用特異性抑制劑但毒性極大17羧肽酶抑制劑研究1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果：活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷雙電荷酶抑制劑18血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn):ACE是一種含鋅二肽外切酶與羧肽酶A有相似之處（常見的含鋅蛋白水解酶）19羧肽酶A水解多肽鏈的C-端氨基酸作用機制ACE水解多肽底物C-端的兩個氨基酸作用機制合成雙電荷酶抑制劑20假想的結(jié)合方式21血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)70年代，發(fā)現(xiàn)L—芐基琥珀酸是
6、羧肽酶A的強抑制劑由此設(shè)計ACE抑制劑分子模型－－琥珀酰氨基酸ACE天然多肽抑制劑（如蛇毒）,Ｃ－端氨基酸均為脯氨酸系統(tǒng)研究的第一個化合物：琥珀酰脯氨酸L—芐基琥珀酸對ACE有特異性抑制作用，但作用很弱22發(fā)現(xiàn)合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系高抑制活性的化合物都具有模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu)D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強了15-20倍23引入巰基的作用ACE酶有Zn2+,巰基對Zn2+親和力大于羧基24血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)Captopril－－非多肽類口服抗高血壓藥1-[(2S)-3-巰基-2-甲基丙酰]--L-脯氨酸琥珀酰脯氨酸卡托普利(19
7、81年美國批準)活性超過替普羅肽25Captopril的結(jié)構(gòu)剖析26Captopril與ACE相互作用酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵羧基陰離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙酰基與S1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合27Captopril的合成巰基保護去保護?；?8Captopril的生物合成法S-卡托普利(SS)傳統(tǒng)化學(xué)法得到非對映體混合物（RS＋SS），再進行拆分29藥物作用第一個口服的ACE抑制劑舒張外周血管降低醛固酮分泌影響鈉離子的重吸收降低血容量的作用30不良反應(yīng)皮疹，嗜酸性白細胞增高，味覺喪失及蛋白尿與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)31Captopri
8、l的構(gòu)效關(guān)系32常用的ACE抑制劑依那普利,Enalapril有旋
