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1、抗心律失常藥物治療進(jìn)展心律失常藥物治療歷史1918年－奎尼丁用于治療心律失常50年代－普魯卡因酰胺60年代－利多卡因、β受體阻滯劑、維拉帕咪70年代－胺碘酮80年代－普羅帕酮、英卡胺、氟卡胺的廣泛應(yīng)用，Ⅰ類藥物發(fā)展達(dá)到頂峰90年代－CAST試驗(yàn)，劃時代的里程碑Ⅲ類抗心律失常藥2心律失常抑制試驗(yàn)（CAST）目的：觀察抑制陳舊性心肌梗死患者的心律失常是否降低死亡率2371例進(jìn)入開盲篩選階段，心律失常得到抑制的1913例患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)隨訪：平均9.7個月心律失常死亡：氟卡尼、英卡尼：4.5%安慰劑：1.2%總死亡率：
2、氟卡尼、英卡尼：7.7%安慰劑：3.0%3抗心律失常藥物的不良反應(yīng)胺碘酮甲狀腺功能低下（7.0%）甲狀腺功能亢進(jìn)（1.4%）肺纖維化（1.6%），最為嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變（0.5%）心動過緩（2.4%）肝功異常（1.0%）7索他洛爾致心律失常作用十分突出成人應(yīng)用時，Tdp發(fā)生率2％～4％男性發(fā)生率1.9％，女性4.1%女性和劑量>320mg/d是預(yù)測Tdp發(fā)作的最強(qiáng)烈的危險因素建議在醫(yī)院開始治療抗心律失常藥物不良反應(yīng)Circulation.1996;94:2535-25418傳統(tǒng)抗心律失常藥物評價臨床必不可少，卻遠(yuǎn)不盡人意效果欠佳
3、不良反應(yīng)發(fā)生率較高9抗心律失常藥物的進(jìn)展新的抗心律失常藥物III類抗心律失常藥物：主要用于房顫治療維納卡蘭非抗心律失常藥物的抗心律失常作用房顫的上游治療10抗心律失常藥物的進(jìn)展新的抗心律失常藥物III類抗心律失常藥物：主要用于房顫治療決奈達(dá)隆維納卡蘭非抗心律失常藥物的抗心律失常作用房顫的上游治療11治療房顫的新藥—III類藥物III類藥物：伊布利特、多非利特和決奈達(dá)隆伊布利特只能用于心律轉(zhuǎn)復(fù)（TDP）指南推薦多非利特能用于心律轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律，但中國沒有此藥決奈達(dá)隆是非常有希望的藥物12決奈達(dá)隆的特點(diǎn)III類抗心律失常藥物胺
4、碘酮相似，但不含碘（沒有甲狀腺毒性）Dronedarone(MW=593)OOON(CH2)3C4H9C4H9C4H9CH3SO2NH13決奈達(dá)隆：多通道阻滯劑KathoferS,etal.CardiovascDrugRev2005;23:217-30WegenerFT,etal.JCardiovascElectrophysiol2006;17Suppl2:S17-20決奈達(dá)隆可用于節(jié)律控制和頻率控制（致心律失常風(fēng)險低）14藥代動力學(xué)特點(diǎn)吸收在健康人體中70%-94%吸收首過效應(yīng)：生物利用度約15%達(dá)峰時間3-5小時(4-8天
5、達(dá)穩(wěn)態(tài))分布>99%血漿蛋白(多數(shù)是白蛋白)代謝主要通過CYP3A4代謝活性代謝產(chǎn)物SR35021(效力降低3-10x)排泄和清除84%通過腸道排泄半衰期20-40hrs15胺碘酮與決奈達(dá)隆的比較16ATHENA:入選和排除標(biāo)準(zhǔn)HohnloserSH,JCardiovascElectrophysiol2008;19:69-73.入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)陣發(fā)性或持續(xù)性AF/AFL年齡≥75歲，有或無其他危險因素年齡≥70歲和≥1危險因素(高血壓、糖尿病、既往卒中/TIA、LA≥50mm、LVEF<0.40)永久性AF血流動力學(xué)不穩(wěn)定（如
6、反復(fù)失代償性心衰）心衰NYHA分級IV心動過緩<50bpm和/或 PR>0.28s病竇綜合癥GFR基線<10ml/min血鉀<3.5mmol/L合并其他AADs嚴(yán)重疾病，預(yù)計生存期有限妊娠或哺乳期拒絕或不能簽署知情同意書主要終點(diǎn):CV住院或死亡17ATHENA:心血管疾病住院率或死亡Placebo23271858162510723853DR400mgbid23011963177611774032Months01020405030CumulativeIncidence(%)6121824300Placeboontopofstan
7、dardtherapy*DR400mgbidontopofstandardtherapy*HR=0.76p<0.00124%reductioninrelative riskPatientsatrisk:HohnloserSH,NEnglJMed2009;360:668-78.18ATHENA:全因死亡率Meanfollow-up21±5months.HohnloserSH,NEnglJMed2009;360:668-78.Months0248106CumulativeIncidence(%)6121824300Placeboo
8、ntopofstandardtherapyDR400mgbidontopofstandardtherapyHR=0.84p=0.18Patientsatrisk:Placebo23272290225016296367DR400mgbid23012274224015936154
