第十六章 遺傳性疾病

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1作者：單位:第八章遺傳性疾病

2第一節(jié)遺傳學(xué)概述第二節(jié)臨床細(xì)胞遺傳學(xué)-染色體疾病第三節(jié)單基因遺傳疾病

3重點難點熟悉了解掌握21-三體綜合征的臨床特征、診斷原則苯丙酮尿癥的臨床特征、診斷原則遺傳性疾病的分類遺傳性疾病的主要檢查方法，及應(yīng)用原則遺傳性疾病的預(yù)防遺傳咨詢的主要原則

4遺傳學(xué)概述第一節(jié)

5兒科學(xué)（第9版）前言01由遺傳物質(zhì)發(fā)生改變而引起的或者是由致病基因所控制的疾病特點先天性終身性家族性遺傳和環(huán)境的共同作用遺傳性疾病種類繁多，目前已超過2萬種臨床表型和致病基因都明確的遺傳疾病有5167種常染色體X連鎖Y連鎖線粒體總數(shù)基因描述14989728493515801基因表型相結(jié)合7500277致病基因明確的表型48083244315167分子機(jī)制尚不明確1461124501590其他1663106201771總數(shù)229961282606824406

6兒科學(xué)（第9版）染色體病單基因疾病線粒體疾病基因組印記復(fù)雜遺傳病遺傳性疾病的臨床分類02

7兒科學(xué)（第9版）（一）染色體病染色體的數(shù)目和結(jié)構(gòu)的畸變數(shù)目異常缺失增加結(jié)構(gòu)異常缺失易位倒位環(huán)形染色體微缺失/微重復(fù)常染色體疾病和性染色體疾病類型常染色體疾病性染色體疾病染色體微缺失/重復(fù)綜合征病因由常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起性染色體X或Y發(fā)生數(shù)目或者結(jié)構(gòu)異常所引起幾十萬到幾百萬堿基對缺失或重復(fù)引起概況約占染色體病的2/3，三體綜合征、單體綜合征、部分三體綜合癥和嵌合體約占染色體病的1/3，新生兒中性染色體異常的總發(fā)病率為1/500，其中男性發(fā)病率為1/400，女性發(fā)病率為1/650其癥狀受多基因影響表現(xiàn)一般均有較嚴(yán)重或者明顯的先天多發(fā)畸形、智力和生長發(fā)育落后，常伴有特殊膚紋，即所謂的“三聯(lián)征”表型與性染色體有關(guān)，除了Turner綜合征及個別患兒外，大多在嬰兒期無明顯臨床表現(xiàn)，要到青春期因第二性征發(fā)育障礙或異常才就診綜合征有特定的臨床表現(xiàn)舉例常見唐氏綜合征，18三體綜合征，偶見13三體及5p-綜合征Klinefelter綜合癥、Tuner綜合癥、XYY綜合癥22q11.2缺失引起的DiGeorge綜合征

8兒科學(xué)（第9版）（二）單基因疾病病因單個基因突變所致發(fā)病率低種類超過5000種遺傳模式顯性遺傳隱性遺傳類型常染色體顯性遺傳常染色體隱形遺傳X連鎖顯性遺傳X連鎖隱性遺傳Y連鎖遺傳病因致病基因在常染色體上，親代只要有1個顯性致病基因傳遞給子代，子代就會表現(xiàn)性狀致病基因在常染色體上，為一對隱性基因。只攜帶1個致病突變的個體不發(fā)病，為致病變異攜帶者，只有攜帶純合致病變異或復(fù)合雜合致病變異才致病致病基因定位于X染色體上，為顯性遺傳基因致病基因定位于X染色體上，為隱性遺傳基因致病基因位于Y染色體上遺傳特點父母有一方有病，子女患病的幾率是50%；若父母雙方有病，子女患病的幾率是75%；男女發(fā)病機(jī)會均等父母均為攜帶者，患者純合或復(fù)合雜合，同胞中25%發(fā)病，25%正常，50%為攜帶者男性患兒后代中女性都是患兒，男性都正常；女性患兒后代中，50%為患兒男性患兒與正常女性婚配，子女中男性均正常，女性均是攜帶者；女性攜帶者與正常男性婚配，子女中男性50%為患兒，女性50%為攜帶者只有男性出現(xiàn)癥狀，由父傳子舉例結(jié)節(jié)性硬化癥、亨廷頓舞蹈病、多指（趾）苯丙酮尿癥、白化病、先天耳聾抗維生素D佝僂病、遺傳性慢性肝炎血友病、杜式肌營養(yǎng)不良、Rett綜合征、重癥聯(lián)合免疫缺陷性別決定基因（SRY基因）突變所致的性反轉(zhuǎn)

9兒科學(xué)（第9版）（三）線粒體疾病線粒體是真核細(xì)胞中具有自主DNA的細(xì)胞器線粒體DNA是獨(dú)立于細(xì)胞核染色體之外的一組基因組線粒體突變或異常會導(dǎo)致人體幾乎所有組織器官發(fā)生疾病線粒體肌病線粒體腦?。X肌病）視神經(jīng)疾病耳聾……

10兒科學(xué)（第9版）線粒體功能缺陷導(dǎo)致的疾病非常復(fù)雜遺傳方式復(fù)雜常染色體顯性或隱性遺傳母系遺傳疾病表現(xiàn)復(fù)雜累及多系統(tǒng)器官相同突變在不同個體的臨床表現(xiàn)具有差異性環(huán)境因素和遺傳背景對疾病的發(fā)生發(fā)展有復(fù)雜影響（三）線粒體疾病

11兒科學(xué)（第9版）線粒體疾病分類線粒體基因組突變引起的疾病缺陷基因位于核基因組的疾病核基因組與線粒體DNA信息交流缺陷引起的疾病線粒體DNA獲得性突變造成的疾病遺傳特征母系遺傳半自主復(fù)制和異質(zhì)性高突變率累積效應(yīng)（三）線粒體疾病

12兒科學(xué)（第9版）同一基因改變，但來源不同親代，在子女產(chǎn)生不同表型的現(xiàn)象不遵循孟德爾遺傳定律可能是生殖細(xì)胞分化過程中等位基因受到不同修飾（DNA甲基化等）兩條等位基因的表達(dá)取決于它們的親代來源父系印記基因：來源母本的等位基因表達(dá)而來源父本的等位基因不表達(dá)的基因母系印記基因：來源父本的等位基因表達(dá)而來源母本的等位基因不表達(dá)的基因（四）基因組印記

13兒科學(xué)（第9版）Prader-Willi綜合征和Angelman綜合征（四）基因組印記疾病Prader-Willi綜合征Angelman綜合征別稱肌張力減退-智力減退-性腺功能減退與肥胖綜合征快樂木偶綜合癥、天使人綜合癥遺傳機(jī)制15q11~13染色體片段的基因組印記父源性基因不表達(dá)；15q11~13染色體片段父源性缺失；15號染色體母源性單親二倍體15q11~13染色體片段的基因組印記母源性基因不表達(dá)；15q11~13染色體片段母源性缺失；15號染色體父源性單親二倍體；UBE3A基因突變發(fā)病率1/10000~1/20000，多為散發(fā)，男性多見1/50000~1/24000，多為散發(fā)，女性多見臨床表現(xiàn)以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主，臨床特征性表現(xiàn)為肌張力減退、輕到中度智力低下、性腺機(jī)能減退、肥胖、杏仁眼等小頭畸形、無意識發(fā)笑、智力和語言障礙、失調(diào)步態(tài)、好動癥、癲癇發(fā)作等

14兒科學(xué)（第9版）多基因疾病又稱復(fù)雜遺傳病病因由多個基因與環(huán)境因素共同作用引起的單個基因的作用是很小的，貢獻(xiàn)率較低（微效基因）多個基因共同作用形成累積效應(yīng)，一旦超過閾值就會導(dǎo)致疾病發(fā)生這些微效基因的總和加上環(huán)境因素的影響，決定了個體的疾病性狀遺傳方式不符合孟德爾遺傳定律，常表現(xiàn)為家族傾向，又有性別和種族差異（五）復(fù)雜遺傳病

15兒科學(xué)（第9版）特點家族聚集，但無明顯遺傳方式發(fā)病率與親緣關(guān)系遠(yuǎn)近有關(guān)：一級親屬與患兒有相同的發(fā)病率，隨親屬級別降低，患病風(fēng)險逐漸下降親屬再患病風(fēng)險與親屬受累人數(shù)有關(guān)：家族患患兒數(shù)越多，親屬再發(fā)風(fēng)險越高疾病或畸形越嚴(yán)重，親屬再患病風(fēng)險越高存在性別差異的多基因遺傳病，親屬再發(fā)病風(fēng)險與性別有關(guān)常見的先天性出生缺陷，以及高血壓、糖尿病、腫瘤、精神疾病等慢性病等（五）復(fù)雜遺傳病

16兒科學(xué)（第9版）病史的采集體格檢查遺傳性疾病的實驗室診斷技術(shù)及對應(yīng)疾病遺傳性疾病的診斷03

17兒科學(xué)（第9版）家系調(diào)查和家譜分析對有先天性畸形、特殊面容、生長發(fā)育障礙、智力發(fā)育落后、性發(fā)育異?；蛴羞z傳性疾病家族史者記錄母親妊娠史詳細(xì)詢問母親孕期用藥史及病史詳細(xì)詢問不良物理、化學(xué)或生物環(huán)境因素暴露史（一）病史的采集

18兒科學(xué)（第9版）頭面部、肢體、臟器、神經(jīng)系統(tǒng)對結(jié)構(gòu)性出生缺陷的診斷具有重要臨床意義重大異常患兒有內(nèi)科、外科嚴(yán)重畸形的后果腦結(jié)構(gòu)性異常、智力低下、生長遲緩、唇腭裂、先天性心臟缺陷、二次性發(fā)育異常、泌尿生殖系統(tǒng)缺陷、骨骼發(fā)育不良以及嚴(yán)重的肢體異常輕微異常患兒沒有內(nèi)科、外科嚴(yán)重畸形的后果耳朵或眼睛性狀異常、乳頭內(nèi)翻、胎記、手和足的結(jié)構(gòu)異常以及異常的皮膚褶皺或折痕（二）體格檢查

19兒科學(xué)（第9版）（三）遺傳性疾病的實驗室診斷技術(shù)及對應(yīng)疾病染色體數(shù)量、結(jié)構(gòu)異常核型分析CMA檢測FISHMLPA檢測基因序列異常DNA測序Panel檢測WES

20兒科學(xué)（第9版）遺傳咨詢04遺傳咨詢的過程是以個人、夫妻或家庭分享信息的方式開展它包括從患兒或臨床醫(yī)生獲得既往史及家庭史，獲得并查閱患兒及家屬的病程記錄，了解患兒對病情發(fā)展或復(fù)發(fā)的看法，告訴患兒基因檢測的優(yōu)缺點，協(xié)助選擇最合適的遺傳試驗，并確定遺傳檢測結(jié)果的提示和可減少風(fēng)險的干預(yù)措施，整個過程需緊密圍繞著患兒與其家庭的相關(guān)價值體系

21兒科學(xué)（第9版）（一）定義根據(jù)美國國家遺傳咨詢師協(xié)會（NationalSocietyofGeneticCounseling，NSGC）2006年：遺傳咨詢是幫助患兒理解和適應(yīng)遺傳疾病對醫(yī)學(xué)、心理和家庭影響的過程收集患兒詳細(xì)的家族史；用病史解釋家族史以評估疾病發(fā)生或復(fù)發(fā)的可能性為患兒及家屬提供遺傳、檢測、家庭管理、風(fēng)險降低、可用資源和相關(guān)情況研究等方面的教育促進(jìn)知情選擇和適當(dāng)干預(yù)的咨詢

22兒科學(xué)（第9版）03（二）遺傳咨詢應(yīng)遵循的原則在提供檢測結(jié)果時，必須考慮下列重要問題，特別是結(jié)果為可靠的陽性報告時：a）對報告是否有足夠了解，可提供準(zhǔn)確結(jié)果信息并回答患兒及家屬問題（或可推薦相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜遥?？b）會對生殖產(chǎn)生影響嗎？c）是否有足夠的時間來解釋潛在的結(jié)果并回答問題？d）需要其他專家參與嗎？e）患兒或其父母是否了解了結(jié)果及其意義？f）在同類疾病篩查上該做些改變嗎？g）對可能會出現(xiàn)社會心理問題的結(jié)果如何處理？h）目前怎么干預(yù)最為合適？i）是否已通知其他家庭成員？可能會發(fā)生什么？j）向患兒提供了什么樣的書面或電子資源？

23兒科學(xué)（第9版）在檢測結(jié)果處理和決策中，支持患兒是遺傳咨詢的基本組成部分在兒科領(lǐng)域保持患兒與家庭的自主性是至關(guān)重要的，這是遺傳咨詢的中心原則讓家庭了解檢測結(jié)果所帶來的負(fù)面或意外消息的潛在可能，能夠富有成效的應(yīng)對，對于未來長期接受遺傳信息和健康管理尤為重要（三）遺傳咨詢的心理支持

24兒科學(xué)（第9版）心理支持可采取多種形式，視患兒及家庭的需要而定，其中在移情環(huán)境中提供準(zhǔn)確和適當(dāng)?shù)男畔ψ稍兒苡袔椭S多咨詢師已獲得了遺傳性疾病對家庭心理社會方面影響的經(jīng)驗，特別是在患兒護(hù)理或早期死亡的發(fā)生也可考慮加入其他心理干預(yù)專業(yè)人士，如營養(yǎng)師、社會工作者、護(hù)士和科研人員，提供額外支持；團(tuán)體支持也可影響個人和家庭（三）遺傳咨詢的心理支持

25兒科學(xué)（第9版）治療避免誘發(fā)因素外科干預(yù)糾正代謝失衡預(yù)防對出生缺陷的防治遺傳性疾病的治療及預(yù)防05

26兒科學(xué)（第9版）遺傳治療的基本策略針對突變基因的體細(xì)胞基因的修飾與改善針對突變基因轉(zhuǎn)錄的基因表達(dá)調(diào)控蛋白質(zhì)功能的改善在代謝水平上對代謝底物或產(chǎn)物的控制臨床水平的內(nèi)、外科治療以及心理治療（一）治療

27兒科學(xué)（第9版）依據(jù)不同類型的遺傳性疾病的發(fā)病基礎(chǔ)和機(jī)制不同，采用的治療方法不同單基因疾病的治療根據(jù)去其所余和補(bǔ)其所缺的原則進(jìn)行多基因疾病因往往累及多系統(tǒng)，且有環(huán)境因素參與，故需要多學(xué)科團(tuán)隊協(xié)同治療并注重環(huán)境條件的改善染色體疾病往往無法根治，且癥狀較重，治療困難對于尚未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的雜合子、癥狀前患兒依據(jù)實際情況實施預(yù)防性的治療措施基因治療和干細(xì)胞治療技術(shù)（一）治療

28兒科學(xué)（第9版）（二）預(yù)防出生缺陷三級預(yù)防加強(qiáng)遺傳病普及教育，提高預(yù)防意識鞏固發(fā)展防治體系，推廣三級預(yù)防制度保護(hù)環(huán)境，減少與誘變劑的接觸攜帶者篩查群體篩查全人群預(yù)防婚前檢查婚育指導(dǎo)新生兒篩查

29臨床細(xì)胞遺傳學(xué)-染色體疾病第二節(jié)

30兒科學(xué)（第9版）21-三體綜合征02

31（一）病因21號染色體三體征（Trisomy21）親代之一生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂形成配子時受精卵在有絲分裂時21號染色體不分離胚胎體細(xì)胞內(nèi)存在一條額外21號染色體兒科學(xué)（第9版）

32特殊面容皮紋異常多發(fā)畸形智能落后生長發(fā)育遲緩兒科學(xué)（第9版）（一）臨床表現(xiàn)

33特殊面容出生時即有眼裂小，眼距寬眼外眥上斜，內(nèi)眥贅皮鼻梁低平外耳小硬腭窄小，張口伸舌頭小而圓前囟大且關(guān)閉延遲頸短而寬常呈現(xiàn)嗜睡和喂養(yǎng)困難兒科學(xué)（第9版）

34皮紋異常手掌出現(xiàn)猿線（俗稱通貫手）軸三角的atd角度一般大于45°，第4、5指橈箕增多兒科學(xué)（第9版）智能落后低IQ行為動作定型化抽象思維能力受損生長發(fā)育遲緩出生身長和體重低，生后體格發(fā)育遲緩矮小，骨齡落后，出牙遲且順序異常四肢短，關(guān)節(jié)過度彎曲肌張力低下，腹膨隆，臍疝

35（三）檢查標(biāo)準(zhǔn)型：95%左右，47，XX（XY），＋21易位型：2.5％～5％，46，XY，der（14;21）（q10;q10），＋21羅伯遜易位（Robertsoniantranslocation）嵌合體型:約2%～4%，46，XY（XX）/47，XY（XX），+21臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度與正常細(xì)胞所占比有關(guān)熒光原位雜交患兒細(xì)胞中呈現(xiàn)3個21號染色體的熒光信號兒科學(xué)（第9版）

36兒科學(xué)（第9版）

37易位型DS核型兒科學(xué)（第9版）

3821三體嵌合型兒科學(xué)（第9版）患兒體內(nèi)存在兩種細(xì)胞系，一種為正常細(xì)胞，一種為21-三體細(xì)胞，形成嵌合體。此型患兒臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與正常細(xì)胞所占百分比有關(guān)

39兒科學(xué)（第9版）（四）遺傳咨詢母親育齡與胎兒先天愚型發(fā)病率母親育齡>35歲者應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷

40兒科學(xué)（第9版）產(chǎn)前診斷FirsttrimesteronlySecondtrimesteronlyCombinedFirst&SecondtrimesterNIPTExamplesFirstScreen，UltraScreenQuadruplemarkerscreen，PentaScreenIntegratedScreen，SequentialScreenMaterniT21plusTM，VerifiTM，HarmonyTMWhen11～14wks15～24wks（16～18optimum）11～14wks&15～21wks10wksandoverHowage+NT+2serumanalytesage+4or5serumanalytesage+NT+4serumanalytescell-freefetalDNAWhatT21（DR/FPR）80%～90%，5%80%，5%90%～94%，3.5-5.5%>99%，<1%T18（DR/FPR）80%～95%，<0.5%60%～80%，<0.5%90%～95%，<0.5%>99%，<1%T13（DR/FPR）Notdone*NotdoneNotdone*70%～90%，<1%ONTDs（DR/FPR）Notdone80%，1.5%80%，1.5%NotdoneTAT5～7days5～7days5～7days~10daysCostSerum$200US$400Serum$400Serum$600US$400$795～$2，700*Somelabswillreportoutriskw/sameDR/FPRasT18

41兒科學(xué)（第9版）先天性卵巢發(fā)育不良綜合征021938年Turner醫(yī)師首次報道，故稱為Turner綜合征（TS）1959年證實染色體X呈單體性活產(chǎn)女嬰發(fā)生率1︰2500人類唯一能生存的單體綜合征

42兒科學(xué)（第9版）（一）病因親代生殖細(xì)胞減數(shù)分裂不分離有絲分裂中X染色體部分丟失

43兒科學(xué)（第9版）（二）臨床表現(xiàn)特殊面容，眼瞼下垂，近視斜視，眼球震顫，耳大位低，腭弓高，后發(fā)際低，頸短而寬，有頸蹼皮膚多痣多毛，桶狀胸，乳距寬，乳頭內(nèi)翻，下肢淋巴水腫肘外翻，脊柱側(cè)彎，第4或5掌骨或跖骨短，通貫手主動脈弓狹窄，二葉式主動脈，動脈瘤腎發(fā)育畸形：馬蹄腎，腎不發(fā)育，腎血管畸形生殖器與第二性征不發(fā)育，女性外陰，發(fā)育幼稚，有陰道，子宮小或缺如，乳房不發(fā)育身材矮小，身高一般低于150cm智力發(fā)育程度不一，有完全正常，有智力較差

44兒科學(xué)（第9版）（三）輔助檢查內(nèi)分泌激素水平監(jiān)測：LH、FSH水平增高，雌激素水平極低。生長曲線明顯偏離正常，生長激素激發(fā)試驗顯示生長激素缺乏。盆腔彩超：卵巢可呈條索狀或囊狀，子宮幼稚型。超聲檢查：發(fā)現(xiàn)先天性心臟畸形或腎臟畸形。

45兒科學(xué)（第9版）（三）輔助檢查X單體型45，X占55%左右，臨床表現(xiàn)較典型嵌合型45，X/46，XX；45，X/47，XXX等約占本征的25%，易存活，癥狀亦較輕X染色體短臂or長臂缺失46，X，del（Xp）或46，X，del（Xq）等X染色體長臂or短臂等臂46，X，i（Xq）或46，X，i（Xp）環(huán)狀X染色體46，X，r（X）標(biāo)記染色體46，X，mar正常環(huán)狀短臂缺失長臂缺失等臂染色體

46兒科學(xué)（第9版）（四）治療激素治療，促進(jìn)身高生長單用雄激素單用雌激素含有雌、孕、雄三種激素生長激素開始治療的年齡、時間、和藥物的劑量

47兒科學(xué)（第9版）再發(fā)風(fēng)險第一胎是Turner，第二胎的發(fā)病率1.4%極少數(shù)嵌合型患兒可能有生育能力其自然流產(chǎn)率和死胎率極高30％活產(chǎn)子代患有染色體畸變45，X／46，XX47，XX（或XY），＋21（五）遺傳咨詢

48兒科學(xué)（第9版）先天性睪丸發(fā)育不全綜合征03Klinefelter綜合征發(fā)病率較高的性染色體疾病性染色體異常導(dǎo)致睪丸發(fā)育不全和不育（一）病因

49兒科學(xué)（第9版）（二）臨床表現(xiàn)男性表型，體格較瘦長乳房女性化（40％）男性第二性征不明顯無胡須，無喉結(jié)，皮膚白皙，睪丸小，陰莖亦小，陰毛發(fā)育差青春期發(fā)育常延緩，由于無精子，一般不能生育（偶有例外）智力在正常范圍

50兒科學(xué)（第9版）（三）實驗室檢查染色體核型分析標(biāo)準(zhǔn)型：三體型47，XXY可有性染色體四體型或者五體型生化檢驗睪酮降低垂體促性腺激素黃體生成激素（LH）卵泡刺激素（FSH）升高其他精液中一般無精子生成

51兒科學(xué)（第9版）（四）治療雄激素長效睪酮制劑，如庚酸睪酮治療患兒自11～12歲開始開始每次肌注50mg，每3周1次，每隔6～9個月增加劑量50mg，直至達(dá)到成人劑量（每3周200mg）

52兒科學(xué)（第9版）22號染色體長臂中段11.2區(qū)域包含約30～40個基因的片段連續(xù)性缺失所致，故又名22q11.2缺失綜合征。（一）病因TBX1基因，圖片來自UCSCDiGeorge綜合征04

53兒科學(xué)（第9版）（二）臨床表現(xiàn)以先天性甲狀旁腺功能減退和胸腺發(fā)育不良所致的細(xì)胞免疫缺陷為特征，癥狀類型和嚴(yán)重性多變先天性心臟病74%上顎畸形69%免疫系統(tǒng)缺陷所致的反復(fù)感染77%學(xué)習(xí)障礙70%～90%低鈣血癥50%

54兒科學(xué)（第9版）（三）輔助檢查熒光原位雜交（FISH）多重連接探針擴(kuò)增（MLPA）染色體微陣列（CMA）

55兒科學(xué)（第9版）（四）鑒別診斷Smith-Lemli-Opitz綜合征Alagille綜合征眼-耳-脊柱（Goldenhar）綜合征CHARGE綜合征

56兒科學(xué)（第9版）（五）治療原則目前對于病因尚無有效治療方法，治療方案主要集中于主要畸形的糾正產(chǎn)前診斷孕10～12周時絨毛穿刺取樣孕15～18周時羊膜穿刺獲得胎兒細(xì)胞孕18～22周可通過高分辨超聲檢查篩查

57單基因遺傳疾病第三節(jié)

58兒科學(xué)（第9版）單基因遺傳病常染色體顯性常染色體隱性X連鎖顯性X連鎖隱性Y連鎖概述01

59兒科學(xué)（第9版）系譜圖

60遺傳代謝病（inbornerrorsofmetabolism，IEM）遺傳性生化代謝缺陷的總稱基因突變--蛋白質(zhì)分子在結(jié)構(gòu)和功能改變--酶、受體、載體缺陷--生化反應(yīng)和代謝異常--反應(yīng)底物或者中間代謝產(chǎn)物蓄積--臨床表現(xiàn)遺傳代謝病種類繁多，目前已達(dá)數(shù)千種，常見有400～500種單一病種患病率較低，但是總體發(fā)病率較高、危害嚴(yán)重，是臨床的疑難雜癥兒科學(xué)（第9版）

61兒科學(xué)（第9版）遺傳代謝性疾病的分類氨基酸代謝病苯丙酮尿癥、楓糖尿病、同型胱氨酸血癥、高甲硫氨酸血癥、白化病、尿黑酸癥、酪氨酸血癥、高鳥氨酸血癥、瓜氨酸血癥、精氨酸酶缺乏癥等碳水化合物代謝病半乳糖血癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、果糖不耐受癥、糖原貯積癥、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺陷等脂肪酸氧化障礙肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥、極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥尿素循環(huán)障礙及高氨血癥氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷、瓜氨酸血癥、精氨酸琥珀酸血癥、精氨酸血癥、N-乙酰谷氨酸合成酶缺陷等有機(jī)酸代謝病甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、多種輔酶A羧化酶缺乏癥、戊二酸血癥等溶酶體貯積癥戈謝病、黏多糖病、GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥、尼曼-皮克病等線粒體代謝異常Leigh綜合征、Kearns-Sayre綜合征、MELAS綜合征等核酸代謝異常著色性干皮病、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷癥金屬元素代謝異常肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson病）、Menkes病內(nèi)分泌代謝異常先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（21-羥化酶缺乏癥、11-羥化酶缺乏癥、17-羥化酶缺乏癥等）其他卟啉病、1-抗胰蛋白酶缺乏癥、囊性纖維變性、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥等

62兒科學(xué)（第9版）遺傳代謝病的致病機(jī)制SP基因突變蛋白酶功能降低底物的堆積產(chǎn)物的缺乏旁路代謝途徑旁路代謝產(chǎn)物產(chǎn)生

63苯丙氨酸羥化酶四氫生物蝶呤（BH4）二氫生物蝶呤酪氨酸苯丙氨酸3，4二羥苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶苯丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶苯乳酸＋苯乙酸多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素黑色素甲狀腺素智力低下，癲癇精神行為異常尿液、體液常有鼠尿味皮膚白皙頭發(fā)黃兒科學(xué)（第9版）苯丙酮尿癥02（一）病因

64兒科學(xué)（第9版）（二）臨床表現(xiàn)患兒出生時正常，通常在3～6個月時開始出現(xiàn)癥狀，1歲時癥狀明顯。神經(jīng)系統(tǒng)：智力發(fā)育落后最為突出，智商常低于正常。有行為異常，如興奮不安、憂郁、多動、孤僻等?？捎邪d癇小發(fā)作，少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高和腱反射亢進(jìn)。皮膚：患兒在出生數(shù)月后因黑色素合成不足，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白皙。皮膚濕疹較常見。體味：由于尿液和汗液中排出較多苯乙酸，可有明顯鼠尿臭味。

65（三）實驗室檢查Phe濃度：哺乳3~7天，經(jīng)典型PKU＞1200μmol/L輕度PKU＞360μmol/L～＜1200μmol/L輕度HPA＞120μmol/L～≤360μmol/L尿蝶呤圖譜分析：BH4缺乏癥鑒別診斷HPLC分析尿中新蝶呤（N）增加和生物蝶呤（B）極低，N/B增高，比值（B/B+N%）<5%DHPR活性測定：二氫生物蝶啶還原酶缺乏癥時該酶活性明顯降低DNA分析苯丙氨酸羥化酶、6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶、二氫生物蝶啶還原酶等基因缺陷兒科學(xué)（第9版）

66苯丙氨酸負(fù)荷試驗（phenylalanineloadingtest）口服苯丙氨酸100mg/kg，1~4小時測定血苯丙氨酸濃度。BH4負(fù)荷試驗（BH4loadingtest）口服BH420mg/kg（靜脈2~10mg/kg），1，2，4，8小時測定血苯丙氨酸濃度，負(fù)荷前、負(fù)荷后4~8小時進(jìn)行尿蝶呤譜分析（urinarypterineanalysis）。（四）鑒別診斷經(jīng)典型PKU和異型PKU，苯丙氨酸負(fù)荷后血苯丙氨酸濃度均升高。異型PKU（BH4缺乏者）BH4負(fù)荷后４～８小時，血苯丙氨酸濃度正常，經(jīng)典型PKU血苯丙氨酸濃度無明顯下降。兒科學(xué)（第9版）

67（五）診斷治療確診后應(yīng)立即治療。開始治療的年齡越小，預(yù)后越好采用低苯丙氨酸配方奶治療，血濃度降至理想濃度較大嬰兒及兒童低苯丙氨酸食物原則，Phe濃度過高或過低影響生長發(fā)育飲食治療中需定期測定血苯丙氨酸濃度，調(diào)整食譜，低苯丙氨酸飲食治療至少持續(xù)到青春期懷孕前血苯丙氨酸應(yīng)控制120～360μmol/L，避免高苯丙氨酸血癥影響胎兒再生育時進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷對BH4缺乏癥，診斷6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶缺乏癥患兒需補(bǔ)充BH4、5-羥色胺和L-DOPA二氫生物蝶啶還原酶缺乏癥采用飲食限制苯丙氨酸攝入、5-羥色胺和L-DOPA及四氫葉酸治療兒科學(xué)（第9版）

68兒科學(xué)（第9版）肝豆?fàn)詈俗冃?3又稱Wilson病常染色體隱性遺傳性疾病臨床上以肝硬化、眼角膜K-F環(huán)和錐體外系三大表現(xiàn)為特征發(fā)病率約為1︰30000~1︰100000

69兒科學(xué)（第9版）基因突變，銅藍(lán)蛋白和銅氧化酶活性降低，銅自膽汁中排出銳減，但由于患兒腸道吸收銅的功能正常，因此大量銅貯積在體內(nèi)重要臟器組織，影響細(xì)胞的正常功能。（一）病因

70兒科學(xué)（第9版）（二）臨床表現(xiàn)起病年齡：5～12歲多見肝臟損害最常見，可呈慢性或者急性發(fā)病神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀：程度不等的錐體外系癥狀眼角膜K-F環(huán)：多見于晚期患兒其他伴發(fā)的癥狀：溶血性貧血、血尿或蛋白尿、精神心理異常等。

71兒科學(xué)（第9版）血清銅藍(lán)蛋白患兒通常低于200mg/L血清銅氧化酶活性明顯降低24小時尿銅排出量增高可高達(dá)100～1000μg，伴有血銅濃度降低K-F環(huán)檢查早期需在眼科裂隙燈下檢查，以后肉眼亦可見到DNA分析（三）輔助檢查

72兒科學(xué)（第9版）根據(jù)肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征：特別是角膜K-F環(huán)陽性實驗室檢查結(jié)果，血清銅藍(lán)蛋白低于200mg/L，銅氧化酶吸光度低于0.17可確立診斷（四）診斷

73兒科學(xué)（第9版）原則：防止或減少銅在組織內(nèi)蓄積，終身治療促進(jìn)銅排泄的藥物青霉胺（penicillamine）減少銅吸收硫酸鋅青霉胺與鋅鹽聯(lián)合治療可減少青霉胺的用量低銅飲食避免食用含銅量高的食物，如肝、貝殼類、蘑菇、蠶豆、豌豆、玉米和巧克力等（五）治療原則

74兒科學(xué)（第9版）糖原貯積癥04型號和病名酶缺陷主要臨床表現(xiàn)0型糖原合成酶酮癥低血糖Ⅰa型VonGierke病葡萄糖-6-磷酸酶矮小、肝大、低血糖Ⅱ型Pompe病α-1，4-葡萄糖苷酶肌張力低下、肥厚型心肌病、心臟擴(kuò)大Ⅲ型Cori病脫支酶低血糖、驚厥、肝大Ⅳ型Andersen病分支酶肝大、進(jìn)行性肝硬化Ⅴ型McArdle病肌磷酸化酶疼痛性肌痙攣、血紅蛋白尿Ⅵ型Hers病肝磷酸化酶輕度低血糖、生長遲緩、肝腫大Ⅵ型Tarui病肌磷酸果糖激酶肌痙攣、肌紅蛋白尿Ⅸ型肝磷酸化酶激酶肝大

75兒科學(xué)（第9版）糖原貯積癥Ⅰa型（一）病因葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）基因缺陷常染色體隱性遺傳性疾病是肝糖原貯積癥最常見的類型

76兒科學(xué)（第9版）（二）臨床表現(xiàn)重癥：新生兒低血糖和乳酸酸中毒典型：嬰兒期肝腫大、生長落后、身材矮小、部分患兒有低血糖癥狀，四肢瘦弱，肝腎增大，骨質(zhì)疏松長期并發(fā)癥：肝腺瘤、進(jìn)行性腎功能不全

77兒科學(xué)（第9版）（三）輔助檢查生化異常低血糖、酸中毒，血乳酸、血脂及尿酸升高，肝功能異常口服糖耐量試驗血乳酸明顯下降提示GSDⅠa型胰高血糖素刺激試驗患兒血糖無明顯升高肝組織活檢可見PAS染色陽性物增多；電鏡見胞漿糖原增多DNA分析進(jìn)行基因診斷肝臟病理

78兒科學(xué)（第9版）（四）診斷臨床診斷：病史、體征血生化檢測結(jié)果輔助診斷：口服糖耐量試驗、胰高血糖素刺激試驗準(zhǔn)確分型：基因診斷

79兒科學(xué)（第9版）（五）治療原則：維持血糖正常，抑制低血糖所繼發(fā)代謝紊亂，延緩并發(fā)癥在嚴(yán)重低血糖時，可靜脈給予葡萄糖0.5g/（kg·h）。飲食治療是治療的重要手段日間：少量多次喂給碳水化合物食物夜間：使用鼻飼點滴葡萄糖（維持血糖4～5mmol/L）1歲后：生玉米淀粉治療補(bǔ)充各種微量元素和礦物質(zhì)

80兒科學(xué)（第9版）黏多糖貯積病05黏多糖降解酶的缺乏黏多糖積聚在機(jī)體不同組織骨骼畸形、智能障礙、肝脾增大等一系列臨床癥狀和體征

81兒科學(xué)（第9版）（一）病因黏多糖：結(jié)締組織細(xì)胞間的主要成分硫酸皮膚素（dermatansulfate，DS）硫酸肝素（heparansulfate，HS）硫酸角質(zhì)素（karatansulfate，KS）硫酸軟骨素（chondroitinsulfate，CS）透明質(zhì)酸（hyaluronicacid，HA）多糖鏈的降解在溶酶體進(jìn)行糖苷酶硫酸脂酶乙酸轉(zhuǎn)移酶不同的黏多糖需不同的溶酶體酶進(jìn)行降解

82兒科學(xué)（第9版）（二）臨床表現(xiàn)疾病缺陷酶累積代謝物受累部位MPSⅠHurler，Scheieα-1艾杜糖醛酸苷酶（α-lduronidase）硫酸皮膚素、硫酸肝素腦，心，骨，關(guān)節(jié)，眼及其他MPSⅡHunter艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶硫酸皮膚素、硫酸類肝素腦，心，骨，關(guān)節(jié)，眼及其他MPSⅢASanfilippoA類肝素-N-硫酸酯酶硫酸肝素腦MPSⅢBSanfilippoBα-N-乙酰葡糖胺酶硫酸肝素腦MPSⅢCSanfilippoCN-乙酰基轉(zhuǎn)移酶硫酸肝素腦MPSⅢDSanfilippoD葡糖胺-6-硫酸酯酶硫酸肝素腦MPSⅣAMorquioA半乳糖-6-硫酸酯酶硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素腦，關(guān)節(jié)，眼及其他MPSⅣBMorquioBβ-D半乳糖酶硫酸角質(zhì)素心，骨，關(guān)節(jié)，眼及其他MPSⅥMaroteaux-LamyN-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶硫酸皮膚素、硫酸軟骨素心，骨，關(guān)節(jié)，眼及其他MPSⅦSlyβ-D-葡糖醛酸酶硫酸皮膚素、硫酸類肝素、硫酸角質(zhì)素腦，心，骨，關(guān)節(jié)，眼及其他MPSⅨN-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶硫酸角質(zhì)素、硫酸類肝素骨，關(guān)節(jié)

83兒科學(xué)（第9版）（三）輔助檢查尿黏多糖測定骨骼X線檢查骨質(zhì)疏松顱骨增大，蝶鞍增大脊柱后凸或側(cè)凸，胸骨端增寬椎體呈楔形或扁平掌骨短粗，基底尖，指骨遠(yuǎn)端窄圓，骨化成熟延遲酶學(xué)分析特異性酶活性測定結(jié)果，可對黏多糖病分型DNA分析

84兒科學(xué)（第9版）（四）治療酶替代治療KatherinePPonder，etal.ExpertOpinBiolTher.2007

85兒科學(xué)（第9版）甲基丙二酸血癥06甲基丙二酸血癥（methylmalonicacidemia，MMA）常染色體隱性遺傳性疾病甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷或其輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷所致患病率約為1/34000

86兒科學(xué)（第9版）（一）病因MMA分為甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏（mut型）和輔酶鈷胺素代謝障礙兩大類。甲基丙二酰輔酶A變位酶（MUT）輔酶鈷胺素（cblA、cblB、cblH、cblC、cblD和cblF）單純型甲基丙二酸血癥：mut、cblA、cblB及cblH缺陷MMA合并同型半胱氨酸血癥：cblC、cblD和cblF缺陷

87兒科學(xué)（第9版）（二）臨床表現(xiàn)早發(fā)型1歲內(nèi)起病神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重：驚厥、運(yùn)動功能障礙、舞蹈徐動癥等血液系統(tǒng)：巨幼細(xì)胞貧血肝腎功能損傷甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷患兒發(fā)病早，迅速進(jìn)展遲發(fā)型多在4～14歲，甚至于成年期起病脊髓、外周神經(jīng)、肝、腎、眼、血管及皮膚等多系統(tǒng)損害兒童或青少年期：急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，亞急性脊髓退行性變

88兒科學(xué)（第9版）（三）輔助檢查一般檢查常規(guī)生化檢查包括血尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血?dú)夥治?、血糖、電解質(zhì)、血氨、血乳酸及血清同型半胱氨酸測定等。串聯(lián)質(zhì)譜血?；鈮A檢測血丙酰肉堿水平及丙酰肉堿與乙酰肉堿比值升高。氣相色譜-質(zhì)譜尿有機(jī)酸檢測尿液中甲基丙二酸、甲基檸檬酸和3-羥基丙酸排量顯著增加。

89兒科學(xué)（第9版）（四）輔助檢查酶學(xué)分析MMA酶缺陷類型基因突變檢測基因突變分析是MMA分型最可靠的依據(jù)影像學(xué)檢查

90兒科學(xué)（第9版）（五）治療急性期治療補(bǔ)液、糾酸為主，限制蛋白質(zhì)攝入，保證熱量腹膜透析或血液透析：持續(xù)高氨血癥（血氨＞600μmol/L）左旋肉堿，維生素B12長期治療飲食治療：限制天然蛋白質(zhì)攝入，給予不含異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉維生素B12有效型患兒每周肌內(nèi)注射維生素B12左旋肉堿：促進(jìn)甲基丙二酸和酯酰肉堿排泄甜菜堿和葉酸：用于合并同型半胱氨酸血癥、貧血患兒甲硝唑、新霉素：減少腸道細(xì)菌產(chǎn)生的丙酸

91人類每個有核細(xì)胞都存在一套完整的基因組，估計約含有25000個基因。在臨床上，遺傳學(xué)正迅速地成為“核心要素”的角色。了解人類和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的術(shù)語、概念、典型疾病，并從遺傳學(xué)與基因組學(xué)的視角探討健康和疾病，會逐漸成為每一個醫(yī)生、及醫(yī)學(xué)生需要掌握的基礎(chǔ)知識。

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