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1、伊伐布雷定藥理機制概述 心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展、預后與心率顯著相關，心率是心血管疾病的獨立預測因子，有效控制靜息心率是預防和治療心血管疾病的基本手段，臨床上β受體阻滯劑能夠降低心率，但其副作用和對房室傳導的影響，明顯限制了在臨床的使用。伊伐布雷定可選擇性作用竇房結，是現(xiàn)階段特異性的If電流抑制劑，在減慢心率的情況下，對心肌收縮力、心傳導等不產生負性作用，克服了β受體阻滯劑的副作用，臨床應用空間擴大。現(xiàn)對伊伐布雷定藥理機制概述如下。 一、伊伐布雷定的作用機理 心傳導系統(tǒng)包括竇房結、房室結、房室束、浦肯野氏纖維，竇房結起搏細胞是主要的自主節(jié)律性細胞，正常情況下，竇房結起搏
2、細胞控制整個心率。在靜息電位，竇房結起搏細胞處于超極化狀態(tài)，舒張期去極化，膜電位趨于閾電位，并產生動作電位。竇房結自動除極頻率決定心率的快慢，舒張期竇房結細胞去極化由下列離子流完成，包括超極化激活的起搏電流If,延遲整流性鉀離子電流Ik,L-內向鈣通道電流ICaL,T-內向鈣通道電流ICaT,以及Na+-Ca2+交換電流INa-Ca.其中If是竇房結起搏細胞最主要的電流，If是超極化激活的Na+-K+內向離子流，控制著心肌細胞連續(xù)動作電位的間隔，使舒張期曲線趨向閾電位斜率[1]. 在人體心臟起搏過程中，處于超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道，是電壓依賴性門控通道，依賴心肌細胞膜的超極化激活，該
3、通道具有特殊的電生理特性，If電流是由鈉離子內流，鉀離子外流形成，在超極化緩慢激活的情況下，控制著心肌細胞連續(xù)動作電位的間隔，伊伐布雷定以劑量依賴性的方式來抑制If電流，以降低竇房結自律細胞節(jié)律的方式來降低心率，同時還降低交感神經興奮性，延長左心室舒張期充盈時間，增加冠狀動脈血流量，降低耗氧量，改善心舒張功能?！ 《?、伊伐布雷定的生理學特征 超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道（H）包括4個亞型，分別為H1、H2、H3、H4,H4在人竇房結自律細胞中是表達最高的亞型，H生理學特征為細胞膜超極化激活；H對Na+、K+均有通透性；各亞型都有激活環(huán)核苷酸結合域，以調節(jié)該通道的激活；伊伐布雷定可在微摩爾
4、水平阻斷H[2].靜息狀態(tài)、運動狀態(tài)伊伐布雷定均不影響左心室舒縮功能和相關電生理參數(shù)，有學者研究伊伐布雷定對心電生理的作用，結果顯示，心率下降，QT間期延長，但校正后QT間期沒有延長，也沒有改變PR間期、QRS間期，心傳導系統(tǒng)的傳導性和不應期也沒有受到影響[3].有學者利用超聲心動圖研究伊伐布雷定對心力衰竭患者左心室功能的影響，結果顯示，每搏輸出量、左心室射血分數(shù)、短軸縮短分數(shù)沒有明顯變化[4].有學者將伊伐布雷定和β受體阻滯劑阿替洛爾比較，研究靜息狀態(tài)、運動狀態(tài)狗左心室等容舒張期的變化，結果顯示，二者在降低靜息心率、運動心率方面作用基本一致，但伊伐布雷定沒有負性肌力作用，沒有對左心
5、室舒縮功能產生負性影響，沒有對冠狀動脈供血功能產生不利[5]. 三、伊伐布雷定的藥動學 伊伐布雷定口服吸收快，禁食情況下幾乎完全吸收，約1h后即達血藥濃度峰值，餐內或餐后服用伊伐布雷定延遲吸收約1h,但能夠提高血藥濃度峰值20%~30%,在肝臟有首關效應。伊伐布雷定大約70%與體內血漿蛋白結合，口服伊伐布雷定5mg/次，2次/d,最高血藥濃度為22ng/ml,穩(wěn)態(tài)血藥濃度為10ng/ml,血漿半衰期為2h,有效半衰期為11h,腎清除率70ml/min,總清除率400ml/min.伊伐布雷定經肝臟細胞色素P450酶系統(tǒng)的CYP3A4代謝氧化，其代謝產物為N-去甲基衍生物，經大小便排除體外，其
6、中約4%由尿液直接排出。賈艷艷等[6]研究顯示，伊伐布雷定2.5~7.5mg在我國人群體內代謝呈線性藥動學；王娜等[7]研究顯示，增加口服伊伐布雷定劑量，其血漿濃度隨著增加，心率也呈線性降低；王猛猛等[8]建立人血漿伊伐布雷定和其代謝物N-去甲基伊伐布雷定藥動學研究的測定方法，結果顯示，5mg/次，2次/d,多次給藥第5天，均達穩(wěn)態(tài)血藥濃度，且伊伐布雷定人體內血藥濃度增加約10%,N-去甲基伊伐布雷定人體內血藥濃度增加約50%. 四、伊伐布雷定藥物相互作用 伊伐布雷定是現(xiàn)階段唯一的在臨床上選擇性作用H的抑制劑，在H通道開放情況下，由細胞內側進入，和H內位點結合，抑制If電流，其效果與通道開
7、放數(shù)量有關，從而降低心率[9].伊伐布雷定的藥物作用特點還有：對血糖、血脂、血壓、支氣管平滑肌無影響；對心傳導系統(tǒng)的傳導性和不應期無影響；對左心室舒縮功能和心肌收縮力無影響；停藥不會出現(xiàn)反跳現(xiàn)象和戒斷癥狀，也不會誘發(fā)心臟缺血癥狀?！ ∮醒芯匡@示，CYP3A4抑制劑明顯增加伊伐布雷定的血藥濃度，如酮康唑200mg/d或交沙霉素1g/d,可使其體內血藥濃度平均增加約7~8倍，做為細胞色素P450同工酶
