血管緊張肽ⅱ受體拮抗劑的臨床應用進展

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1、血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑的臨床應用進展作者：楊振華，鄭建紅，常效春【摘要】血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinreceptorblockade,ARB)通過抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和受體的結(jié)合,可產(chǎn)生擴張血管、排鈉利尿、抑制交感神經(jīng)興奮等作用,在高血壓、充血性心力衰竭、腎病等的治療中發(fā)揮重要作用，其作用選擇性強，對AngⅡ效應的拮抗作用更完全而不良反應更少，故ARB在治療心血管疾病等方面的臨床應用前景廣闊?！娟P(guān)鍵詞】血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑；藥理作用；臨床應用　　腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在調(diào)節(jié)人體血壓、電解質(zhì)、血容量、心血管結(jié)構(gòu)的改變及心血管病的發(fā)生、發(fā)展方面均起著重要作用。

2、血管緊張素原在循環(huán)或局部腎素作用下形成血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)，AngⅠ可被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)在內(nèi)皮細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ是RAS的主要介質(zhì)，研究表明，AngⅡ只有在與特異性血管緊張肽受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學效應［1］。血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑(ARB)通過拮抗AngⅡ受體使AngⅡ不能發(fā)揮其生物學效應，從而達到降壓及有效保護靶器官的作用。　　1ARB的藥理學研究　　1.1AngⅡ受體分布及其功能研究表明，AngⅡ受體有4個亞型，即AT1、AT2、AT3及AT4，AT3及AT4受體作用目前還不清楚。AT1及AT2受體對心腦血管及腎臟影響較大,尤其是AT1受體,它屬

3、于G蛋白耦聯(lián)受體家族成員,具有7個跨膜區(qū)域及與G蛋白耦聯(lián)的羧基終端。AT1受體可調(diào)控AngII所有重要的心血管活動及已知的臨床效應,AT1主要分布在血管、腦、心臟、腎臟、腎上腺及神經(jīng)組織中，其主要功能是介導血管、心臟的收縮、促進醛固酮分泌，水鈉潴留，抑制腎素分泌，促進內(nèi)皮素分泌，促使血管加壓素釋放，促進細胞凋亡，加速血管和心肌纖維化，促進凝血酶原激活物抑制劑1及超氧化物的形成,促進血栓形成，而AT2主要分布在腎臟、心臟、血管平滑肌、腦、腎上腺及損傷的組織中,具有抑制組織生長，抑制細胞分化和凋亡［2，3］，對抗心肌纖維化，抗血栓形成,促進腎臟緩激肽及一氧化氮的形成?！　?.2ARB的藥理作用及

4、其藥代動力學AngⅡ除由經(jīng)典的ACE途徑形成外，還有另一途徑為AngⅠ通過食糜酶、組織蛋白酶、心臟糜蛋白酶、組織纖溶蛋白原激活酶等作用下，轉(zhuǎn)化為AngⅡ，此非經(jīng)典途徑(或非ACE途徑)產(chǎn)生的AngⅡ是整個AngⅡ的主要來源。由于ARB拮抗經(jīng)ACE途徑和非經(jīng)ACE途徑產(chǎn)生的血管緊張素II與AT1受體結(jié)合,可更直接、更完全、更具選擇性地阻斷RAS的末端,抑制腎上腺、心臟、血管的醛固酮合成和基因表達,且不引起醛固酮逃逸。ARB屬于非肽類化合物，口服有效。目前經(jīng)美國食品藥品管理局(FDA)批準應用于臨床的ARB有氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦西力酯、依普沙坦以及奧美沙坦酯。它們均存在首過

5、效應,T1/T2均較長，且谷/峰比都超過50%，故作用平穩(wěn)而持久，其中,厄貝沙坦的生物利用度最高,為60%~80%,依普沙坦最低,僅為13%~15%。研究還表明纈沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦及替米沙坦具有直接活性作用。不需轉(zhuǎn)換就可起作用,而氯沙坦及坎地沙坦本身不具有活性作用,需轉(zhuǎn)換才具有活性作用［1，4］。由于不同種類的ARB藥代動力學的特性,如生物利用度、半衰期,與AT1受體阻滯程度以及解離速度的不同,其臨床效果是不一樣的,其中氯沙坦及纈沙坦作用相對弱一些,而替米沙坦作用相對較其他ARB好得多［3，5］?！　?.3ARB耐受性及其安全性研究表明ARB耐受性能好,由于其不抑制緩激肽的降解,故無干咳

6、、血管性水腫不良反應發(fā)生,其他不良反應如頭暈、頭痛、低血壓等均較輕微,并隨用藥時間的延長,多數(shù)人可緩解［4］。偶有報道ARB可致肝臟酶活性輕度或短暫升高,替米沙坦與地高辛合用時有報道可引起地高辛濃度升高，禁用于妊娠期婦女,因可致胎兒畸形發(fā)生，ARB也禁用于雙側(cè)腎動脈狹窄或彌漫性腎內(nèi)血管狹窄的患者,否則可致急性腎功能衰竭發(fā)生［4］。氯沙坦無法通過透析排除,而進行透析的患者,其循環(huán)容量往往不足或常合并腎血管疾病,所以初始劑量必須減少。此外,盡管腎功能不全者服用纈沙坦的藥動學的改變無臨床意義,但由于RAS受多種體液因子影響,必須監(jiān)測這些患者的血流動力學參數(shù)、腎功能及血電解質(zhì)。　　2ARB的臨床應用　

7、　2.1治療高血壓ARB選擇性、競爭性地與AT1結(jié)合,阻滯AT1介導的血管收縮、水鈉潴留、交感神經(jīng)活性增加以及血管細胞增生；抑制血管中膜肥厚、硬化動脈新生內(nèi)膜形成、腎小球硬化,從而起到抗高血壓作用。據(jù)姜志安［6］報道,用氯沙坦25mg~50mg,1次/d頓服治療21例高血壓左室肥厚患者,20周后不僅有效降低白晝及夜間平均血壓,還能有效控制患者清晨醒后血壓高峰期的血壓,從而降低心腦事件的發(fā)生率,達到