[精品]血管緊張素II受體拮抗劑的臨床應用進展.doc

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1、血管緊張素II受體拮抗劑的臨床應用進展血管緊張素TT受體拮抗劑的臨床應用進展［摘耍］本文首先闡述了Angll受體分布及功能及Angl【受體拮抗劑(ARB)的分類，在此基礎上論述了目前ARB臨床應用研究進展。［關鍵詞］血管緊張素II;受體拮抗劑［中圖分類號］R972：文獻標識碼］A［文章編號］RAS的主要活性肽產物是血管緊張素II(AngII)o血管緊張素原由肝臟分泌,在腎素的作用下轉變?yōu)檠芫o張索I(AngI)，在肺部AngI經(jīng)血管緊張素轉換酶(ACE)作用，轉變成八肽的AngII。AngII的收縮血管作用是去甲腎上腺素的40倍,是已知

2、天然存在升壓物質中作用最強之一。它強烈的縮血管及促血管增生作用，促使血管形成動脈粥樣硬化;促使腎上腺皮質分泌醛固酮，增加水鈉潴留，降低血鉀；抑制腎臟腎素的釋放，促進前列腺素的釋放，增加腎小管對鈉的重吸收；使大腦和垂體分泌精氨酸加壓索(AVP)，使血壓升高;加強心肌收縮，引起心室肥厚和重塑;使緩激肽分解加快。AngH對全身各系統(tǒng)和器官均有作用，但最終結果與動脈硬化、血管中層硬化、心肌肥厚、心力衰竭、血壓升高、腎臟損害密切相關。lAngll受體分布及功能0前發(fā)現(xiàn)血管緊張素受體最主耍的是AngII1受體(ATI)、AngII2受體(AT2)和

3、非特異性血管緊張索受體三類。1.1AT1主耍分布在血管、腎上腺、心、肝、腦、腎等組織和器官。已知的Ang1【作用都是通過ATI受體所介導的，刺激心肌組織的細胞生長及正性變時變力效應、刺激血管平滑肌細胞分裂增殖、收縮血管平滑肌、刺激交感神經(jīng)增加神經(jīng)遞質的釋放、刺激血管加壓素及醛固酮分泌釋放、控制攝水及尿鈉排泄。ATI有兩個亞型:AT1&和ATlboATla主要存在于心肌和血管;ATlb主耍存在于腎上腺和垂體。兩種亞型96%的結構相同，僅C端點18位氨基酸不同。兩種受體與Angll結合功能相同。1.2AT2主要存在于胚胎組織，成人的內皮、腦

4、、心肌、腎上腺、卵巢、子宮和胰。在血管損傷、心肌梗死、心力衰竭、皮膚損傷愈合、周圍神經(jīng)損傷中AT2表達增強。生理情況下,AT2抑制血管張力，參與細胞牛:長、修復與程序性細胞死亡。病理情況下,AT2上調可控制ATI和其它生長因子介導的細胞增殖,如內皮增殖、心肌梗死修復、心室肥厚等。該過程通過抑制細胞增殖與增加程序性細胞死亡來完成。另外AT2與局部的…氧化氮(NO)和緩激肽有聯(lián)系。AT2可誘發(fā)局部激肽釋放酶一激肽系統(tǒng)的激活和促使緩激肽的釋放。AT2在水鹽調節(jié)和血壓穩(wěn)定中有明顯作用,AT2介導腎產生NO和cGMP并調節(jié)腎前列腺素。ATI受體和

5、AT2受體在細胞牛長和增殖、血管張力、血管加壓素的釋放等方面顯示出相反的作用。1.3型非特異性Ang受體：目前已發(fā)現(xiàn)許多結合位點可與Ang和Ang(l-7)結合并發(fā)揮作用，但與ATI和AT2的拮抗劑無親和性。對這類受體的功能還不清楚。2AngII受體拮抗劑(ARB)的分類AngII受體拮抗劑分為肽類和非肽類,每類乂可分為選擇性ATI和AT2受體拮抗劑。肽類如沙拉新(Saralasin)和CGP4211A,性質類似AngII,對高腎素活性的動物和人均有降壓作用,但它對AngII只是非競爭性抑制，并且對AngII受體有部分激動作用，由于半衰

6、期短，口服缺乏生物活性，因此臨床應用受到限制。非肽類拮抗劑乂分為3類，第一類:二苯四咪卩坐類ARB,如氯沙坦(Losartan)、厄貝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦(Candesartan);第二類:非二苯四咪哇類ARB,如Eprosartan為代表，還有替米沙坦;第三類:非雜環(huán)類ARB,如以繃沙坦(Valsartan)為代表。它們是具有高親和力的亞型ATI受體拮抗劑，可以口服，半衰期長,呈竟爭性抑制AngII的作甩此類ARB不抑制緩激肽的降解，故很少發(fā)牛與緩激肽相關的咳嗽、低血壓等反應。3ARB臨床應用研究進展3.1降壓作用A

7、RB可將輕至中度高血壓患者的血壓降至一定程度，與常規(guī)抗高血壓藥物(依那普利、阿替洛爾、氨氯地平)相比,其療效相似。它的突出優(yōu)勢在于幾乎沒有禁忌癥，并且與其它很多抗高血壓藥物都能合用,其降壓作用是逐漸產生的。ARB通過拮抗ATI受體,阻斷了循環(huán)和局部組織中Angll所致血管收縮、交感神經(jīng)興奮和壓力感受器敏感性增加等效應。3.2減輕及逆轉左室肥厚左室肥厚(LVH)是心血管疾病的獨立危險因素,AngII是促進心肌肥厚的主要因素之一，它可促進mRNA和蛋口質的合成、促進生長因子的表達，因而促進血管平滑肌細胞生長和肥厚;它可增加外周阻力、心肌收縮

8、力，并促使水、鈉潴留而升高血壓,間接地引起心臟和血管壁肥厚；同時心肌和血管壁通過自分泌和旁分泌的非血液動力學作用，直接刺激心肌細胞和平滑肌細胞的生長，導致心肌肥厚。ARB可拮抗由ATI受體介導的上述效應，抑