血管緊張素ⅱ受體拮抗劑的臨床應(yīng)用

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1、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的臨床應(yīng)用　　一、血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）受體拮抗劑(AT1受體亞型拮抗劑)的基礎(chǔ)特性　　ATⅡ刺激在體內(nèi)引起許多生理性反應(yīng)以維持血壓及腎臟功能。在高血壓病、動(dòng)脈疾病、心臟肥大、心力衰竭及糖尿病、腎病等的發(fā)病機(jī)制上都起著重要的作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEi）部分阻斷ATⅡ的形成，對(duì)上述心臟血管疾病產(chǎn)生了顯著的治療效應(yīng)，但小部分的病人因干咳不能耐受，從而促使研制出完全阻斷ATⅡ效應(yīng)的ATⅡ受體拮抗劑，為心臟血管病的防治展現(xiàn)了一幅新的寬廣前景?！　∫褕?bào)道ATⅡ受體亞型有AT1、AT2、AT3及AT4四種［1］，目前了解較多的是

2、AT1及AT2受體亞型［2］。AT1受體主要分布在人體的血管、心臟、腎臟、腦、肺和腎上腺皮質(zhì)；AT2受體主要分布在人胚胎組織中。ATⅡ的主要生理和藥理作用是通過(guò)AT1受體亞型起作用，包括心血管、腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用［3，4］。AT2受體亞型介導(dǎo)的功能與AT1受體亞型介導(dǎo)的恰相反，調(diào)節(jié)組織生長(zhǎng)、促進(jìn)分化，可能還有血管擴(kuò)張作用，在病理狀態(tài)可能與傷口愈合及組織結(jié)構(gòu)的重塑有關(guān)［5］。ATⅡ受體拮抗劑目前只有AT1受體亞型拮抗劑，可分為三大類［5］：(1)二苯四咪唑類AT1受體亞型拮抗劑，以（losartan，商品名科素亞，默沙東公司生產(chǎn)）為代表，還包括c

3、andesartan、irbesartan、iCID8731、FK739、SC～52458等；(2)非二苯四咪唑類AT1受體亞型拮抗劑，以eprosartan為代表，還有B1BR～2771；(3)非雜環(huán)類AT1受體亞型拮抗劑，以纈沙坦(valsartan，商品名代文，諾華公司生產(chǎn)）為代表?！　∧壳耙褢?yīng)用于臨床或正進(jìn)行臨床試驗(yàn)的AT1受體亞型拮抗劑已有10多種，研究與應(yīng)用最早與最多的是氯沙坦，其次是纈沙坦。各種AT1受體亞型拮抗劑的臨床前藥理作用大體相似。阻滯AT1的特異性相同，但拮抗AT1的強(qiáng)度、選擇性作用AT1與AT2的比值、化學(xué)活性物質(zhì)不盡相同。

4、根據(jù)檢測(cè)條件，選擇性阻滯AT1受體亞型較AT2受體亞型的強(qiáng)度比值各個(gè)沙坦類藥物都在10000倍以上，纈沙坦最強(qiáng)，在人子宮肌層對(duì)AT1較對(duì)AT2受體亞型親和力強(qiáng)3000倍［6］?；瘜W(xué)活性有的是母體，有的是代謝物。氯沙坦的特點(diǎn)為母體及其代謝物E～3174都有活性且E～3174aT1受體亞型親和力強(qiáng)于母體10倍，作用強(qiáng)度也大15～20倍，清除半衰期（t1/2β）亦較母體明顯延長(zhǎng)［7］?！　《?、ATⅡ受體拮抗劑（AT1受體亞型拮抗劑）的臨床應(yīng)用　　沙坦類藥物在國(guó)外已較廣泛用于臨床高血壓病及其他心腎疾病的防治，國(guó)內(nèi)應(yīng)用最多的是氯沙坦、纈沙坦?！　?.高血壓病：

5、以氯沙坦治療高血壓病已有很多研究［7-10］。但多項(xiàng)安慰劑對(duì)照的研究中，氯沙坦50～100mg/d，4～12周對(duì)輕中度高血壓有明顯降壓作用。至1996年治療人數(shù)3700余人。以谷值舒張壓（DBP）＜90mmHg（1mmHg=0.133kPa）或DBP≥90mmHg而試驗(yàn)結(jié)束時(shí)下降≥10mmHg為有效，則治療8周末血壓下降9.2～9.9/5.2～6.4mmHg者有效率為41%～54%，12周末血壓下降9.1～19.0/9.1～14.0mmHg者有效率為50%～76%［7］。對(duì)嚴(yán)重高血壓患者治療12周后部分病人仍可保持療效，但多數(shù)需并用利尿劑或其他降壓藥

6、物。　　氯沙坦的降壓幅度與有效率亦曾與很多標(biāo)準(zhǔn)降壓藥物作過(guò)對(duì)比研究，包括β-受體阻滯劑氨酰心安，利尿劑氯噻嗪（雙氫克尿塞），鈣拮抗劑緩釋費(fèi)洛地平，控釋硝苯吡定（拜新同）及氨氯地平，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利、賴諾普利等，其降壓幅度與這些標(biāo)準(zhǔn)降壓藥物大體相同。例如以氯沙坦50～100mg/d，8～12周時(shí)DBP下降平均8～13mmHg，上述其他降壓藥物為10～14mmHg［11］。在一項(xiàng)132例老年高血壓病患者中，氯沙坦使DBP平均下降13mmHg，而緩釋費(fèi)洛地平為14mmHg［12］，在治療6周時(shí)費(fèi)洛地平組DBP下降略優(yōu)，12周時(shí)兩組無(wú)差別，降壓

7、有效率氯沙坦組為69%，費(fèi)洛地平組為76%，P值＞0.05［12］。一項(xiàng)63個(gè)中心參加的瑞典、芬蘭、澳大利亞輕中度高血壓898例隨機(jī)雙盲氯沙坦與氨氯地平的降壓效果與藥物耐受性的研究，為期12周，結(jié)果降壓有效性在氯沙坦50～100mg/d組與氯沙坦50mg/d+氯噻嗪12.5mg組及氨氯地平5～10mg/d組均相仿；但以精神性感覺(jué)記分（PGI），結(jié)果纈沙坦組（29例）LVMI平均下降10g/mm2，較基線下降8%。顯然ATⅡ參與LVH形成，而AT1受體亞型拮抗劑阻斷ATⅡ，可使LVH逆轉(zhuǎn)。　　對(duì)高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化中血管重塑的作用，據(jù)近年細(xì)胞及分子研究

8、已經(jīng)明確ATⅡ在動(dòng)脈粥樣硬化形成中調(diào)節(jié)許多關(guān)鍵性步驟，可能調(diào)節(jié)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用。許多黏附分子如