【精品】血管緊張素受體拮抗劑臨床應(yīng)用

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1、血管緊張素II受體拮抗劑的臨床應(yīng)用青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附加心血管病醫(yī)院(青島266071)呂曉冰,，曹廣智血管緊張索II受體拈抗劑(ARB)，是繼血管緊張索轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)之后的對高血壓、動脈硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病腎病等具有良好作用的新一類作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的重要藥物。LACEI比較，它作用J*RAS的末端受體水平，更充分、更總接、更具選擇性地阻斷ARS,且不具有干咳、血管神經(jīng)性水腫等副作用。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷更新，ARB的臨床應(yīng)用日趨廣泛。1、ARB類藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn)臨床常用的ARB有氯沙坦(Losartan)、纟頡沙坦(Valsart

2、an)>厄貝沙坦(Irbesartan)>替米沙坦(Telmisartan)、坎地沙坦(Candessartan)、依普沙坦(Eprosartan)等，其商代動力學(xué)特點(diǎn)見表lo表1.ARB類藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn)特點(diǎn)氯沙坦纟頡沙坦厄貝沙坦替米沙坦坎地沙坦依普沙坦需轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物是否否否是否生物利用度(％)3()2560-8040-601513終末半衰期(h)6-96-911-15-245-95-9食物影響Cmax丨ACC1Cmax丨>ACCJ無Cmax丨無Cmax丨，AUC1蛋白結(jié)合率(％)99.894-9790-92>99.5>9998經(jīng)膽汁清除(％)6579809840

3、90經(jīng)腎臟清除(％)35212026010用藥劑量及方案(mg/d)50-10080-160150-30040-804-16600-12001ARB的基礎(chǔ)特征幾乎所有Angll的生理作用均是通過細(xì)胞表而膜受體介導(dǎo)完成的。目前已知的Angll受體亞型有ATi、AT?、AT3、AT44利X后兩種的研究較少。AT】受體主要分布在人體血管、心臟、腎臟、腦、肺及腎上腺皮質(zhì)，其主要生理效應(yīng)是介導(dǎo)血管和心肌收縮、垂體激索和醛固酮分泌、水鈉重吸收及細(xì)胞增殖肥大等。AT2主要分布于人胚胎組織，少屋分布于成人的心、腦、腎、腎上腺、生殖器官，其生理效應(yīng)與AT1相反，有調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、血管擴(kuò)張、牛長抑

4、制作川。目前認(rèn)為Angll的主理作川均是由AT1受體介導(dǎo)的，因?yàn)榧?xì)胞膜表面的AT】結(jié)合位點(diǎn)顯著多于AT2，約4：1。RAS包括循環(huán)RAS即經(jīng)典途徑和局部RAS,局部RAS屬丁口分泌和旁分泌系統(tǒng)，包括局部轉(zhuǎn)換晦的存在——“糜晦通路“。ARB通過阻止Angll與AT,受體結(jié)合，從而在受體水平阻斷Angll的生理效應(yīng)。消除了JG細(xì)胞合成釋放腎素的反饋抑制作用，使Angll和腎素合成增加，與AT2受體結(jié)合增多，AT?受休介導(dǎo)的牛理效應(yīng)增加，同時避免了如ACEI抑制緩激肽和P物質(zhì)的降解導(dǎo)致的非劑量相關(guān)性干咳和血管神經(jīng)性水腫?，F(xiàn)有的AT11受體拮抗劑均系選擇性ATi受體描抗劑（ARB）,

5、其ATI:AT?的作用比值在1000倍以上。ARB可分為三類：（1）二苯四咪啤類：以氯沙坦（Losartan,絡(luò)沙坦，商品名科索亞，杭州默沙東制藥冇限公司生產(chǎn)）為代表，還有伊貝沙坦（Irbesartan,厄貝沙坦，商殆名安博維，杭州賽諾菲圣徳拉堡民生制藥有限公司生產(chǎn)）、坎地沙坦（Candessartan）等；（2）非二苯四咪畔類：以Arbesartan為代表,還有B1AR-2771等；（3）非雜環(huán)類：以繳沙坦（Valsartan,商品名代文，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)）為代表。F1前國內(nèi)應(yīng)用較多的是氯沙坦、纟頡沙坦，其次是伊貝沙坦和替米沙坦（Tclmisartan,商品名美卡素

6、，上海勃林榕殷格翰藥業(yè)冇限公司）。2抗高血壓作用研究表明，氯沙坦50?100mg/d、纏沙坦80~160mg/d、伊貝沙坦75-225mg/d＞替米沙坦40-80mg/d對1、2級原發(fā)性高血壓（EH）的降壓幅度等同于B受體阻斷劑、蛍氯噬嗪、鈣拮抗劑如控釋硝苯地平及氨氯地平、ACEI如依那普利。Goldberg等⑴、Weber籌⑵研究認(rèn)為，長期使用氯沙坦具有緩慢的降壓作用，更適合老年人EH血壓波動較大的病人。1、2級EH患者的血壓晝夜曲線與止常人類似，有節(jié)律性的變化，呈雙峰一谷的杓型，其節(jié)律的維持與體力、腦力活動、交感神經(jīng)平衡、壓力感受器敏感性及血管活性物質(zhì)如內(nèi)皮素、Angll

7、等因素有關(guān)。晝夜節(jié)律消失易導(dǎo)致腦卒屮、左心室肥厚等靶器官損害⑶。氯沙坦可維持正常的血壓晝夜節(jié)律⑷。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活是EH的一個特殊特征，其在心血管結(jié)構(gòu)變化中起到重要作用。ARB可抑制Angll的促去卬腎上腺素釋放作川，而降低交感活性，改善交感神經(jīng)系統(tǒng)和血管內(nèi)皮功能，使血壓平穩(wěn)下降⑸。單江等⑹研究證實(shí)，伊貝沙坦75?150mg/d對1、2級EH有較好的降壓療效，降低收縮壓和舒張壓谷/峰比值大于50%,每H—次即能達(dá)到24h平穩(wěn)降壓的作用。替米沙坦40-80mg/d能有效的降低EH患者血壓，與治療前相比,收