中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求

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1、中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求　　中藥新藥的藥理毒理研究包括主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、藥代動力學(xué)及毒理學(xué)研究等?！　≈兴幮滤幍乃幮а芯浚灾嗅t(yī)藥理論為指導(dǎo)，運用現(xiàn)代科學(xué)方法，制定具有中醫(yī)藥特點的試驗方案，根據(jù)新藥的功能主治，選用或建立相應(yīng)的動物模型和試驗方法，其目的是對新藥的有效性評價提供科學(xué)依據(jù)。　　中藥新藥的毒理研究包括急性毒性、長期毒性和特殊毒性試驗等，其目的是對新藥的安全性評價提供科學(xué)依據(jù)?！　∫?、基本要求　　（一）試驗主要負(fù)責(zé)人應(yīng)具有藥理毒理專業(yè)高級技術(shù)職稱和有較高的理論水平、工作經(jīng)驗與資歷。確保試驗設(shè)計合理，數(shù)據(jù)可靠，結(jié)果可信，結(jié)論判斷準(zhǔn)確。試驗報告應(yīng)有試驗負(fù)責(zé)人簽字及單位蓋章?！　?/p>

2、（二）受試藥物應(yīng)處方固定、制備工藝及質(zhì)量基本穩(wěn)定?！　。ㄈ氖滦滤幇踩匝芯康膶嶒炇覒?yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）的要求，藥理研究也可參照實行?！　《?、主要藥效研究　?。ㄒ唬┰囼灧椒ǖ倪x擇　　1.試驗設(shè)計應(yīng)考慮中醫(yī)藥特點，根據(jù)新藥的主治，參照其功能，選擇相應(yīng)試驗方法，進行主要藥效試驗。由于中藥常具有多方面的藥效或通過多種方式發(fā)揮作用等特點，應(yīng)選擇相應(yīng)的方法證實其藥效。　　2.藥效試驗應(yīng)以體內(nèi)試驗為主，必要時配合體外試驗，從不同層次證實其藥效?！　?二)觀測指標(biāo)　　應(yīng)選用特異性強、敏感性高、重現(xiàn)性好、客觀、定量或半定量的指標(biāo)進行觀測?！　?三)實驗動物　　根據(jù)

3、各種試驗的具體要求，合理選擇動物，對其種屬、性別、年齡、體重、健康狀態(tài)、飼養(yǎng)條件、動物來源及合格證號等，應(yīng)有詳細(xì)記錄。　　(四)給藥劑量及途徑　　1.各種試驗至少應(yīng)設(shè)3個劑量組，劑量選擇應(yīng)合理，盡量反映量效和/或時效關(guān)系，大動物（猴、狗等）試驗或在特殊情況下，可適當(dāng)減少劑量組?！　?.給藥途徑應(yīng)與臨床相同，如確有困難，也可選用其他給藥途徑進行試驗，但應(yīng)說明原因?！　?五)對照組　　主要藥效研究應(yīng)設(shè)對照組，包括正常動物空白對照組、模型動物對照組、陽性藥物對照組（必要時增設(shè)溶媒或賦形劑對照組）。陽性對照藥應(yīng)選用正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品，根據(jù)需要應(yīng)設(shè)一個或多個劑量組。　　(六)中藥注射劑需與其口服給藥途徑

4、比較作用強度和時效關(guān)系等?！　∪?、一般藥理研究　　設(shè)2-3個劑量，低劑量應(yīng)相當(dāng)于藥效學(xué)的有效劑量，給藥途徑應(yīng)與主要藥效試驗相同，至少應(yīng)觀察以下三個方面：　　(一)神經(jīng)系統(tǒng)：觀察給藥后動物的活動情況、行為變化及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。　　(二)心血管系統(tǒng)：觀察給藥后對動物心電圖及血壓等的影響。　　(三)呼吸系統(tǒng)：觀察給藥后對動物呼吸頻率、節(jié)律及幅度的影響?！　「鶕?jù)藥物作用特點，應(yīng)再選擇其他相關(guān)檢測指標(biāo)?！　∷摹⑺幋鷦恿W(xué)研究　　有效成分明確的一類新藥，可參照化學(xué)藥品的藥代動力學(xué)研究方法，研究其在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄，并計算各項參數(shù)?！　∥濉⒍纠硌芯俊　?一)急性毒性試驗　　主要觀察給藥

5、后，動物毒性反應(yīng)出現(xiàn)的情況。根據(jù)藥物毒性特點，可選擇以下方法進行急性毒性試驗：　　1.最大給藥量試驗：如因受試藥物的濃度或體積限制，無法測出半數(shù)致死量（LD50）時，可做最大給藥量試驗。試驗應(yīng)選用擬推薦臨床試驗的給藥途徑，以動物能耐受的最大濃度、最大體積的藥量一次或一日內(nèi)2-3次給予動物（如用小白鼠，動物數(shù)不得少于20只，雌雄各半），連續(xù)觀察7天，詳細(xì)記錄動物反應(yīng)情況，計算出總給藥量（折合生藥量g/kg）?！　?．LD50測定：選用擬推薦臨床試驗的給藥途徑，觀察一次給藥后動物的毒性反應(yīng)并測定其LD50。水溶性好的一、二類新藥應(yīng)測定二種給藥途徑的LD50。給藥后至少觀察7天，記錄動物毒性反應(yīng)情況

6、、體重變化及動物死亡時間分布。對死亡動物應(yīng)及時進行肉眼尸檢，當(dāng)尸檢發(fā)現(xiàn)病變時應(yīng)對該組織進行鏡檢?！　?.其它急性毒性試驗方法：如近似致死量試驗，固定劑量法試驗等?！　。ǘ╅L期毒性試驗　　長期毒性試驗是觀察動物因連續(xù)用藥而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度，以及停藥后的發(fā)展和恢復(fù)情況，為臨床研究提供依據(jù)?！　?．動物：應(yīng)用兩種動物（嚙齒類和非嚙齒類），雌雄各半，嚙齒類常用大白鼠，每組20-40只（視試驗周期長短而定）；非嚙齒類常用狗或猴等，每組至少6只。　　2．劑量：一般應(yīng)設(shè)三個劑量組。原則上，低劑量應(yīng)略高于主要藥效研究的有效劑量，此劑量下動物應(yīng)不出現(xiàn)毒性反應(yīng)，高劑量力求部分動物出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)?！　?/p>

7、3．給藥途徑與方法：給藥途徑應(yīng)與推薦臨床試驗的途徑相一致?？诜帒?yīng)采用灌胃法。非嚙齒類動物也可用摻食法?！　?yīng)每天定時給藥，如試驗周期在90天以上者，可每周給藥6天?！　?．試驗周期：三、四類中藥制劑，如處方中各味藥材均符合法定標(biāo)準(zhǔn)，無毒性藥材，無十八反、十九畏等配伍禁忌，又未經(jīng)化學(xué)處理（水、乙醇粗提除外），難以測出LD50而給藥劑量大于20g生藥/kg，臨床用藥期為一周以內(nèi)者可免做長期毒性試驗；