腫瘤干細胞的研究新進展.doc

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1、腫瘤干細胞的研究新進展【關鍵詞】腫瘤干細胞；干細胞；腫瘤　　　　近年來隨著腫瘤干細胞(Cancerstemcells,CSC；或Tumourstemcells,TSC)在腫瘤組織中分離成功，并提出了腫瘤干細胞學說，為腫瘤研究提供了新的思路。腫瘤干細胞是存在于腫瘤組織中的一小部分具有干細胞性質(zhì)的細胞群體，均具有自我更新能力和不定向分化潛能，并可導致腫瘤發(fā)生。現(xiàn)認為腫瘤干細胞是腫瘤形成及其不斷生長的根源。　　1腫瘤干細胞的分離及鑒定　　1997年Bonnet等[1]首次確認了人類急性髓性白血病中腫瘤干細胞的存在，并成功分離出來。研究發(fā)現(xiàn)只有0．2%~1%的細胞亞群有持續(xù)的克隆形

2、成能力,與造血干細胞有相似的表型，即CD34+CD38-Thy-細胞,這種細胞移植到NOD/SCID小鼠后能形成類似AML的腫瘤細胞。　　Al-Hajj[2]和Clarke[3]等首次從人類乳腺腫瘤中分離出了腫瘤干細胞，即CD44+CD24-/lowLin-細胞，只需100個即能100%形成腫瘤，CD44+CD24+細胞不能形成腫瘤。這是首次在實體瘤中發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞的存在。　　Ignatova[4]等在人類腦部腫瘤中發(fā)現(xiàn)了CD133+腫瘤干細胞，為腫瘤干細胞的存在再次提供了強有力證據(jù)。Singh等[5]從人腦瘤中分離出CD133+和CD133-腦瘤細胞，只有CD133+的腫

3、瘤細胞才能在體外培養(yǎng)中形成腫瘤球，具有較強的自我更新能力及增殖致瘤能力，僅需100個細胞就可以使NOD/SCID小鼠形成新的腫瘤，并能連續(xù)傳代致瘤。而CD133-的腫瘤細胞數(shù)量雖占多數(shù)，卻不能使小鼠形成腫瘤。　　Houghton等[6]研究發(fā)現(xiàn)在慢性螺旋桿菌感染時，骨髓來源的干細胞會聚到胃黏膜處，并不斷增殖，久之發(fā)生化生、不典型增生及癌腫。　　Baumann等[7]發(fā)現(xiàn)肝癌干細胞不僅可分化為肝細胞癌,還可能為膽管細胞癌,或者兩者皆有的混合型腫瘤。原發(fā)性肝癌在早期階段受阻則表現(xiàn)為低分化肝癌，其表型介于肝細胞癌與膽管細胞癌之間；而在后期階段受阻則表現(xiàn)為肝細胞癌或膽管細胞癌。肝癌

4、干細胞不同分化階段和不同程度的分化受阻，決定了肝癌的病理多態(tài)性。　　Heidt等[8]用人胰腺癌組織制成的細胞懸液中，候選干細胞標志CD44、CD24和ESA的表達率為3%~8%，在傳代細胞中亦保持較為恒定的比例。以CD44、CD24和ESA為表型分選細胞分別在6/9和3/11只小鼠中成瘤，而未分選的細胞需相應分選細胞數(shù)量的100倍始有腫瘤生長。因此認為，CD44、CD24和ESA是胰腺腺癌腫瘤干細胞的標志。　　Collins等[9]從前列腺癌組織中成功分離出表面標志為CD44+/α2β1hi/CD133+的腫瘤細胞,這種表型的細胞占來源惡性腫瘤細胞的0．3%~1．6%，具

5、有克隆增殖及高度致瘤性，因此認為，CD44+/α2β1hi/CD133+表型細胞即為前列腺癌干細胞。　　Kondo等[10]發(fā)現(xiàn)體外長期培養(yǎng)的腫瘤細胞系中也存在類似的腫瘤干細胞，稱為邊緣細胞群(side4population,SP)。這種SP細胞具有干細胞的特點，能夠?qū)⑼庠葱缘娜玖限D運出細胞而自身不被染色,普通細胞表面沒有這種轉運蛋白的存在而被染色。并在C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞系、MCF7人類乳腺癌細胞系、B104神經(jīng)母細胞瘤細胞系、Hela細胞系中分別找到了SP細胞，其含量0．4%~2．0%不等。　　另外在室管膜瘤、皮膚癌、甲狀腺癌、膀胱癌及肺癌等[11]也相繼發(fā)現(xiàn)了與正常干細

6、胞相似表型的腫瘤干細胞。　　2腫瘤干細胞的生物學特點　　腫瘤干細胞具有以下幾個特點：①無限的自我更新能力。腫瘤干細胞能夠產(chǎn)生與上一代完全相同的子代細胞，并通過自我更新維持著腫瘤的持續(xù)生長；②分化潛能，腫瘤干細胞能夠產(chǎn)生不同分化的子代瘤細胞,在體內(nèi)形成新的腫瘤；③高致瘤性，即很少量的腫瘤干細胞即能在體外培養(yǎng)生成人集落，很少量的腫瘤干細胞注入實驗動物體內(nèi)即可形成腫瘤，而一般腫瘤細胞形成腫瘤非常困難，或需要大量細胞；④耐藥性，腫瘤干細胞膜上多數(shù)表達ATP-bindingcassette(ABC)家族膜轉運蛋白，這類蛋白大多可運輸并外排包括代謝產(chǎn)物、藥物、毒性物質(zhì)、內(nèi)源性脂類物質(zhì)、

7、多肽、核苷酸及固醇類等多種物質(zhì)，使之對許多化療藥物產(chǎn)生耐藥[12]。目前認為腫瘤干細胞的存在是導致腫瘤化療失敗的主要原因。　　3腫瘤干細胞的起源　　關于腫瘤干細胞的起源目前有不同的觀點和學說。但大多數(shù)學者支持來源于正常干細胞的觀點，認為腫瘤的發(fā)生是因為體內(nèi)干細胞分化過程的停滯和阻斷，細胞失去正常調(diào)控而停止在分化的某一階段無限增殖形成。腫瘤干細胞的形成也是一個多階段的過程，也就是基因突變的捕獲及累積的過程，包括遺傳學及表遺傳學的改變。　　3．1正常干細胞在特定的分化階段停止分化或分化失常