腫瘤干細(xì)胞的研究新進(jìn)展

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1、腫瘤干細(xì)胞的研究新進(jìn)展【關(guān)鍵詞】腫瘤干細(xì)胞；干細(xì)胞；腫瘤　　　　近年來隨著腫瘤干細(xì)胞(Cancerstemcells,CSC；或Tumourstemcells,TSC)在腫瘤組織中分離成功，并提出了腫瘤干細(xì)胞學(xué)說，為腫瘤研究提供了新的思路。腫瘤干細(xì)胞是存在于腫瘤組織中的一小部分具有干細(xì)胞性質(zhì)的細(xì)胞群體，均具有自我更新能力和不定向分化潛能，并可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。現(xiàn)認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞是腫瘤形成及其不斷生長(zhǎng)的根源。　　1腫瘤干細(xì)胞的分離及鑒定　　1997年Bon等[1]首次確認(rèn)了人類急性髓性白血病中腫瘤干細(xì)胞的存在，并成功分離出來。研究發(fā)現(xiàn)只有0．2%~1%的細(xì)胞亞群有持續(xù)的克隆形成能力,與造血干細(xì)胞有

2、相似的表型，即CD34+CD38-Thy-細(xì)胞,這種細(xì)胞移植到NOD/SCID小鼠后能形成類似AML的腫瘤細(xì)胞。　　Al-Hajj[2]和Clarke[3]等首次從人類乳腺腫瘤中分離出了腫瘤干細(xì)胞，即CD44+CD24-/loann等[7]發(fā)現(xiàn)肝癌干細(xì)胞不僅可分化為肝細(xì)胞癌,還可能為膽管細(xì)胞癌,或者兩者皆有的混合型腫瘤。原發(fā)性肝癌在早期階段受阻則表現(xiàn)為低分化肝癌，其表型介于肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌之間；而在后期階段受阻則表現(xiàn)為肝細(xì)胞癌或膽管細(xì)胞癌。肝癌干細(xì)胞不同分化階段和不同程度的分化受阻，決定了肝癌的病理多態(tài)性。　　HEidt等[8]用人胰腺癌組織制成的細(xì)胞懸液中，候選干細(xì)胞標(biāo)志CD44、C

3、D24和ESA的表達(dá)率為3%~8%，在傳代細(xì)胞中亦保持較為恒定的比例。以CD44、CD24和ESA為表型分選細(xì)胞分別在6/9和3/11只小鼠中成瘤，而未分選的細(xì)胞需相應(yīng)分選細(xì)胞數(shù)量的100倍始有腫瘤生長(zhǎng)。因此認(rèn)為，CD44、CD24和ESA是胰腺腺癌腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志。　　Collins等[9]從前列腺癌組織中成功分離出表面標(biāo)志為CD44+/α2β1hi/CD133+的腫瘤細(xì)胞,這種表型的細(xì)胞占來源惡性腫瘤細(xì)胞的0．3%~1．6%，具有克隆增殖及高度致瘤性，因此認(rèn)為，CD44+/α2β1hi/CD133+表型細(xì)胞即為前列腺癌干細(xì)胞。　　Kondo等[10]發(fā)現(xiàn)體外長(zhǎng)期培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞系中也存在

4、類似的腫瘤干細(xì)胞，稱為邊緣細(xì)胞群(sidepopulation,SP)。這種SP細(xì)胞具有干細(xì)胞的特點(diǎn)，能夠?qū)⑼庠葱缘娜玖限D(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞而自身不被染色,普通細(xì)胞表面沒有這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的存在而被染色。并在C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系、MCF7人類乳腺癌細(xì)胞系、B104神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系、Hela細(xì)胞系中分別找到了SP細(xì)胞，其含量0．4%~2．0%不等。　　另外在室管膜瘤、皮膚癌、甲狀腺癌、膀胱癌及肺癌等[11]也相繼發(fā)現(xiàn)了與正常干細(xì)胞相似表型的腫瘤干細(xì)胞。　　2腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特點(diǎn)　　腫瘤干細(xì)胞具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：①無限的自我更新能力。腫瘤干細(xì)胞能夠產(chǎn)生與上一代完全相同的子代細(xì)胞，并通過自我更新維持著腫瘤

5、的持續(xù)生長(zhǎng)；②分化潛能，腫瘤干細(xì)胞能夠產(chǎn)生不同分化的子代瘤細(xì)胞,在體內(nèi)形成新的腫瘤；③高致瘤性，即很少量的腫瘤干細(xì)胞即能在體外培養(yǎng)生成人集落，很少量的腫瘤干細(xì)胞注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)即可形成腫瘤，而一般腫瘤細(xì)胞形成腫瘤非常困難，或需要大量細(xì)胞；④耐藥性，腫瘤干細(xì)胞膜上多數(shù)表達(dá)ATP-bindingcassette(ABC)家族膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這類蛋白大多可運(yùn)輸并外排包括代謝產(chǎn)物、藥物、毒性物質(zhì)、內(nèi)源性脂類物質(zhì)、多肽、核苷酸及固醇類等多種物質(zhì)，使之對(duì)許多化療藥物產(chǎn)生耐藥[12]。目前認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞的存在是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的主要原因。　　3腫瘤干細(xì)胞的起源　　關(guān)于腫瘤干細(xì)胞的起源目前有不同的觀點(diǎn)和學(xué)說。

6、但大多數(shù)學(xué)者支持來源于正常干細(xì)胞的觀點(diǎn)，認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是因?yàn)轶w內(nèi)干細(xì)胞分化過程的停滯和阻斷，細(xì)胞失去正常調(diào)控而停止在分化的某一階段無限增殖形成。腫瘤干細(xì)胞的形成也是一個(gè)多階段的過程，也就是基因突變的捕獲及累積的過程，包括遺傳學(xué)及表遺傳學(xué)的改變。　　3．1正常干細(xì)胞在特定的分化階段停止分化或分化失常正常干細(xì)胞存活時(shí)間長(zhǎng)，有較多機(jī)會(huì)突變，并且可將突變傳給子代細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞與正常干細(xì)胞有許多共同的特性：①二者均具有自我更新和無限增殖能力；②均有較高的端粒酶活性以及擴(kuò)增的端粒重復(fù)序列，而人類終末分化體細(xì)胞不具或具有極低的端粒酶活性；③正常干細(xì)胞具有遷移的特性，腫瘤干細(xì)胞具有轉(zhuǎn)移的能力;④二者有許多

7、相似的生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制，如等[13]研究證實(shí):缺失腫瘤抑制位點(diǎn)INK4a-ARF后，已分化的星形膠質(zhì)細(xì)胞可去分化為神經(jīng)前體細(xì)胞，在致癌因素條件下很容易產(chǎn)生惡性轉(zhuǎn)化引起神經(jīng)膠質(zhì)胚細(xì)胞瘤，由此看來，已分化成熟的細(xì)胞在某些關(guān)鍵基因突變的情況下也可能發(fā)生細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，并變成腫瘤干細(xì)胞而獲得成瘤能力。另外，成熟細(xì)胞甚至可以通過不對(duì)稱核出芽分裂方式使細(xì)胞逃避衰老和凋亡而重新獲得自我更新的能力。　　3．3融合細(xì)