腫瘤干細(xì)胞的研究新進(jìn)展.doc

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1、腫瘤干細(xì)胞的研究新進(jìn)展【關(guān)鍵詞】腫瘤干細(xì)胞；干細(xì)胞；腫瘤　　　　近年來隨著腫瘤干細(xì)胞(Cancerstemcells,CSC；或Tumourstemcells,TSC)在腫瘤組織中分離成功，并提出了腫瘤干細(xì)胞學(xué)說，為腫瘤研究提供了新的思路。腫瘤干細(xì)胞是存在于腫瘤組織中的一小部分具有干細(xì)胞性質(zhì)的細(xì)胞群體，均具有自我更新能力和不定向分化潛能，并可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生?，F(xiàn)認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞是腫瘤形成及其不斷生長的根源。　　1腫瘤干細(xì)胞的分離及鑒定　　1997年Bonnet等[1]首次確認(rèn)了人類急性髓性白血病中腫瘤干細(xì)胞的存在，并成功分離出來。研究發(fā)現(xiàn)只有0．2%~1%的細(xì)胞亞群有持續(xù)的克隆形

2、成能力,與造血干細(xì)胞有相似的表型，即CD34+CD38-Thy-細(xì)胞,這種細(xì)胞移植到NOD/SCID小鼠后能形成類似AML的腫瘤細(xì)胞。　　Al-Hajj[2]和Clarke[3]等首次從人類乳腺腫瘤中分離出了腫瘤干細(xì)胞，即CD44+CD24-/lowLin-細(xì)胞，只需100個(gè)即能100%形成腫瘤，CD44+CD24+細(xì)胞不能形成腫瘤。這是首次在實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞的存在。　　Ignatova[4]等在人類腦部腫瘤中發(fā)現(xiàn)了CD133+腫瘤干細(xì)胞，為腫瘤干細(xì)胞的存在再次提供了強(qiáng)有力證據(jù)。Singh等[5]從人腦瘤中分離出CD133+和CD133-腦瘤細(xì)胞，只有CD133+的腫

3、瘤細(xì)胞才能在體外培養(yǎng)中形成腫瘤球，具有較強(qiáng)的自我更新能力及增殖致瘤能力，僅需100個(gè)細(xì)胞就可以使NOD/SCID小鼠形成新的腫瘤，并能連續(xù)傳代致瘤。而CD133-的腫瘤細(xì)胞數(shù)量雖占多數(shù)，卻不能使小鼠形成腫瘤。　　Houghton等[6]研究發(fā)現(xiàn)在慢性螺旋桿菌感染時(shí)，骨髓來源的干細(xì)胞會(huì)聚到胃黏膜處，并不斷增殖，久之發(fā)生化生、不典型增生及癌腫。　　Baumann等[7]發(fā)現(xiàn)肝癌干細(xì)胞不僅可分化為肝細(xì)胞癌,還可能為膽管細(xì)胞癌,或者兩者皆有的混合型腫瘤。原發(fā)性肝癌在早期階段受阻則表現(xiàn)為低分化肝癌，其表型介于肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌之間；而在后期階段受阻則表現(xiàn)為肝細(xì)胞癌或膽管細(xì)胞癌。肝癌

4、干細(xì)胞不同分化階段和不同程度的分化受阻，決定了肝癌的病理多態(tài)性。　　Heidt等[8]用人胰腺癌組織制成的細(xì)胞懸液中，候選干細(xì)胞標(biāo)志CD44、CD24和ESA的表達(dá)率為3%~8%，在傳代細(xì)胞中亦保持較為恒定的比例。以CD44、CD24和ESA為表型分選細(xì)胞分別在6/9和3/11只小鼠中成瘤，而未分選的細(xì)胞需相應(yīng)分選細(xì)胞數(shù)量的100倍始有腫瘤生長。因此認(rèn)為，CD44、CD24和ESA是胰腺腺癌腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志。　　Collins等[9]從前列腺癌組織中成功分離出表面標(biāo)志為CD44+/α2β1hi/CD133+的腫瘤細(xì)胞,這種表型的細(xì)胞占來源惡性腫瘤細(xì)胞的0．3%~1．6%，具

5、有克隆增殖及高度致瘤性，因此認(rèn)為，CD44+/α2β1hi/CD133+表型細(xì)胞即為前列腺癌干細(xì)胞。　　Kondo等[10]發(fā)現(xiàn)體外長期培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞系中也存在類似的腫瘤干細(xì)胞，稱為邊緣細(xì)胞群(side4population,SP)。這種SP細(xì)胞具有干細(xì)胞的特點(diǎn)，能夠?qū)⑼庠葱缘娜玖限D(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞而自身不被染色,普通細(xì)胞表面沒有這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的存在而被染色。并在C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系、MCF7人類乳腺癌細(xì)胞系、B104神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系、Hela細(xì)胞系中分別找到了SP細(xì)胞，其含量0．4%~2．0%不等。　　另外在室管膜瘤、皮膚癌、甲狀腺癌、膀胱癌及肺癌等[11]也相繼發(fā)現(xiàn)了與正常干細(xì)

6、胞相似表型的腫瘤干細(xì)胞。　　2腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特點(diǎn)　　腫瘤干細(xì)胞具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：①無限的自我更新能力。腫瘤干細(xì)胞能夠產(chǎn)生與上一代完全相同的子代細(xì)胞，并通過自我更新維持著腫瘤的持續(xù)生長；②分化潛能，腫瘤干細(xì)胞能夠產(chǎn)生不同分化的子代瘤細(xì)胞,在體內(nèi)形成新的腫瘤；③高致瘤性，即很少量的腫瘤干細(xì)胞即能在體外培養(yǎng)生成人集落，很少量的腫瘤干細(xì)胞注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)即可形成腫瘤，而一般腫瘤細(xì)胞形成腫瘤非常困難，或需要大量細(xì)胞；④耐藥性，腫瘤干細(xì)胞膜上多數(shù)表達(dá)ATP-bindingcassette(ABC)家族膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這類蛋白大多可運(yùn)輸并外排包括代謝產(chǎn)物、藥物、毒性物質(zhì)、內(nèi)源性脂類物質(zhì)、

7、多肽、核苷酸及固醇類等多種物質(zhì)，使之對許多化療藥物產(chǎn)生耐藥[12]。目前認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞的存在是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的主要原因。　　3腫瘤干細(xì)胞的起源　　關(guān)于腫瘤干細(xì)胞的起源目前有不同的觀點(diǎn)和學(xué)說。但大多數(shù)學(xué)者支持來源于正常干細(xì)胞的觀點(diǎn)，認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是因?yàn)轶w內(nèi)干細(xì)胞分化過程的停滯和阻斷，細(xì)胞失去正常調(diào)控而停止在分化的某一階段無限增殖形成。腫瘤干細(xì)胞的形成也是一個(gè)多階段的過程，也就是基因突變的捕獲及累積的過程，包括遺傳學(xué)及表遺傳學(xué)的改變。　　3．1正常干細(xì)胞在特定的分化階段停止分化或分化失常