中藥新藥藥理毒理申報資料中的劑量問題討論

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1、中藥新藥藥理毒理申報資料中的劑量問題討論正文：1　　中藥新藥藥理毒理申報資料中的劑量問題討論　　審評一部藥理毒理組黃芳華　　任何藥理毒理研究，劑量設計是關鍵。劑量設計科學、合理、準確，是試驗成功的前提。筆者從幾年的審評工作中，發(fā)現(xiàn)劑量問題（如劑量的表示方法、換算和劑量設計等）是中藥新　　藥藥理毒理申報資料中的常見問題，現(xiàn)就此進行討論?！　∫?、劑量的常用表示方法　　評價一個新藥藥理毒理研究劑量設計是否合理，首先需明確藥物劑量的表示方法。化學藥的藥物劑量一般以重量/體重(mg/kg，g/kg)來表示，近年來用重量或活力/體表　　面積表示越來越多。中藥目前也多采用的是

2、重量/體重的表示方法，但由于中藥有不同類別，試驗用受試物來源有所不同，故常見多種不同的表示方法，大致可歸結(jié)為以下幾種：　　1．中藥復方制劑　?、僖陨幜浚╣生藥/kg體重中藥新藥藥理毒理申報資料中的劑量問題討論正文：1　　中藥新藥藥理毒理申報資料中的劑量問題討論　　審評一部藥理毒理組黃芳華　　任何藥理毒理研究，劑量設計是關鍵。劑量設計科學、合理、準確，是試驗成功的前提。筆者從幾年的審評工作中，發(fā)現(xiàn)劑量問題（如劑量的表示方法、換算和劑量設計等）是中藥新　　藥藥理毒理申報資料中的常見問題，現(xiàn)就此進行討論?！　∫?、劑量的常用表示方法　　評價一個新藥藥理毒理研究劑量設計

3、是否合理，首先需明確藥物劑量的表示方法?；瘜W藥的藥物劑量一般以重量/體重(mg/kg，g/kg)來表示，近年來用重量或活力/體表　　面積表示越來越多。中藥目前也多采用的是重量/體重的表示方法，但由于中藥有不同類別，試驗用受試物來源有所不同，故常見多種不同的表示方法，大致可歸結(jié)為以下幾種：　　1．中藥復方制劑　?、僖陨幜浚╣生藥/kg體重）表示：這是最常用的劑量表示法，無論是采用最后的制成品還是未加輔料之前的浸膏作為受試物，均可折合成生藥量來表示?！　、谝越嗔浚╣浸膏/kg體重）表示：一些試驗采用了未加輔料的浸膏來進行試驗，采用了浸膏量的表示方法。但采用該種表

4、示方法時，需說明浸膏量相當于多少生藥量，以便進行　　劑量間的折算?！　、垡灾瞥善妨浚╣/kg體重或mg/kg體重）表示：有些試驗直接以最后的制成品進行試驗，如采用膠囊粉末、顆粒、片劑直接進行試驗，可用制成品量來表示，這時也需說明　　每g（或mg）制成品相當于多少生藥量。　　2．有效成分或有效部位類：　　一般可用提取物或有效成分量來表示（mg/kg體重或g/kg體重），也可用制成品量來表示?！　?．中藥注射劑　　以藥材投料者，可用生藥量表示。以提取物投料者，可用提取物量表示。對于凍干粉針，除以上兩種方法外，也可用制成品量表示。　　二、人與動物及不同動物間劑量的換算

5、　　人和動物、不同動物對同一藥物的耐受性是不同的。一般來說，動物的耐受性要比人大，即單位體重的用藥量動物比人大；不同動物也因動物大小不同也存在耐受性的差異。因此，臨　　床前藥理毒理試驗設計時常涉及到人與動物之間、不同動物之間給藥劑量的折算問題。關于劑量之間的折算，在多種試驗參考書中均有描述，如《藥理實驗方法學》（徐叔云主編）、　　《中藥藥理研究方法學》（陳奇主編）、《中藥新制劑開發(fā)與應用》（謝秀瓊主編，人衛(wèi)）、《新藥臨床前安全性評價與實踐》（袁伯俊主編，軍事醫(yī)學科學出版社）等等，這些方法　　基本是圍繞體表面積來折算，試驗時可參考上述方法，在此不作詳述?！　∪⑸?/p>

6、報資料中存在的幾種問題　　1．劑量表示不清　　一些申報資料中給藥劑量表示不清，給藥劑量單位僅注明為“g/kg”，未明確是生藥量、制成品量、中間體浸膏量還是提取物的量，或注明為浸膏量，但資料中未說明每g浸膏量　　相當于多少g生藥量，因此無法判斷劑量設計的合理性。分析造成這種情況的因素，可能有以下幾種：①試驗者未對劑量單位的描述加以重視，申報資料中交待不清或有所疏漏。②試　　驗者本身不知生藥量，因為目前許多藥理毒理試驗是申報單位委托其他單位完成，藥理毒理與藥學存在一定的脫離，委托者僅提供樣品而未告之具體的處方用量，使得藥理毒理試驗者　　無法明確具體的給藥劑量?！　♂?/p>

7、對上述情況，建議在資料中注明給藥量是指何種劑量，并重視說明受試物來源、配制方法等?！　?、劑量表示前后不統(tǒng)一　　有些資料劑量表示前后不統(tǒng)一，如藥效學試驗中采用“g生藥/kg”，而長毒試驗中卻采用“g/kg”或“g浸膏/kg”。有些資料在劑量設計項下的臨床擬用量與按處方量計　　算出來的結(jié)果不一致，有些則在不同的資料（藥效、急毒或長毒）項下提供的臨床擬用量不一致，因而常出現(xiàn)關于劑量倍數(shù)關系計算方面的錯誤。正因為這種計算錯誤，某些長毒試驗　　資料中的劑量設計雖稱已達臨床擬用量的若干倍，但若按處方量折合的臨床擬用量重新計算則相差倍數(shù)并不大，致使長毒試驗劑量設計實際并不合

8、理。分析其原因可能有：資