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《炎癥性腸病的免疫抑制與免疫重建》由會員上傳分享,免費在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、炎癥性腸病的免疫抑制與免疫重建1歷史回顧潰瘍性結(jié)腸炎:遠(yuǎn)古的希波革拉底著作中已有肛門瘺管的描述,且有用反射鏡檢查直腸的說明以及掛線打結(jié)直至瘺管脫落的描述;公元607—690年,Paul描述用阿片止瀉治療“痢疾與腸道潰瘍”;17世紀(jì)醫(yī)學(xué)書籍中有非傳染性血便記載,直至于1859年P(guān)治療潰瘍性結(jié)腸炎,1969年用硫唑嘌呤治療CD,1940-1960年改道手術(shù)盛行,終因細(xì)菌過度生長及無效而放棄,廣泛切除病變腸段導(dǎo)致短腸綜合癥且易于復(fù)發(fā);對于結(jié)腸炎型可用結(jié)腸次全切除加回腸造瘺后回直腸吻合可獲成功;1984年起發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)營養(yǎng)有助于維持生長遲緩兒童的
2、緩解,與激素療效相仿。2發(fā)病的免疫機(jī)制免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞是決定免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個中心環(huán)節(jié)。T淋巴細(xì)胞是免疫反應(yīng)中抗遞增呈的核心環(huán)節(jié),而且是最重要的免疫調(diào)節(jié)劑,T細(xì)胞亞群各細(xì)胞成分間的比例平衡是正常免疫反應(yīng)的生理學(xué)基礎(chǔ)。目前已確定其有兩個主要亞群,即CD4+和CD8+。其中Th與Ts細(xì)胞是免疫調(diào)節(jié)的樞紐,控制著免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。CD4/CD8比值是反應(yīng)T淋巴細(xì)胞功能狀態(tài)的重要指標(biāo)。當(dāng)機(jī)體受到異己抗原攻擊時,T細(xì)胞亞群中某功能增強(qiáng),另一亞群功能減弱,引起亞群間比例紊亂。免疫調(diào)節(jié)異常,包括T細(xì)胞、細(xì)胞因子和其他細(xì)胞受體異常,進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥細(xì)胞和炎
3、性介質(zhì)異常,從而造成腸粘膜組織損傷。CD4+T細(xì)胞已被確定作為結(jié)腸炎的致病性T細(xì)胞,它通過Th1或Th2通路引發(fā)腸道炎癥。CD4T細(xì)胞有助于腸道炎癥的啟動和維持。正常腸道粘膜代表一種機(jī)械與功能的屏障。500種以上的腸道菌群與食物、病毒密切接觸,故因無數(shù)抗原的刺激導(dǎo)致正常腸粘膜內(nèi)有大量單核細(xì)胞浸潤,稱之為生理性或可控制的炎癥;任何細(xì)胞種類數(shù)目與功能的改變,特別是可溶性介質(zhì)的釋放可導(dǎo)致不可控制的炎癥發(fā)生伴組織損傷。IBD患者腸固有膜有活化的T細(xì)胞聚積,其特點為對凋亡的抵抗,而各種抗細(xì)胞活素抗體的治療效應(yīng)主要依賴誘導(dǎo)T死亡。近年來,國內(nèi)IB
4、D的發(fā)病率逐漸增高,傳統(tǒng)的治療方式對多數(shù)患者有效。然而隨著病例的增加,一些對常規(guī)治療反應(yīng)差甚至無效的患者亦逐漸增加。文獻(xiàn)報道有30%—60%的IBD患者為難治性或激素依賴型,其中有些患者甚至對補救措施的免疫抑制劑如硫唑嘌呤、6-MP、環(huán)孢霉素及TNF單克隆抗體也無效。如何處理難治性IBD(對標(biāo)準(zhǔn)劑量的激素反應(yīng)差或減藥過程中出現(xiàn)癥狀反跳或長期依賴激素且出現(xiàn)副作用的患者稱為難治性IBD)是臨床工的一大難題。3新的水楊酸制劑與激素UC治療的新發(fā)展是局部給藥,用于輕中度左半或遠(yuǎn)端UC(栓劑、發(fā)泡劑、液體灌腸),聯(lián)合口服及經(jīng)肛給藥對難治性IBD
5、優(yōu)于單用,維持治療可隔日或3日經(jīng)肛給藥。5-ASA用于CD(輕中度)急性期有效,盡管安全,但改善復(fù)發(fā)率輕微,故不推薦作為維持治療。美沙拉嗪用于小腸CD患者有助于撤除激素及減少復(fù)發(fā)。4免疫抑制劑硫唑嘌呤及6-MP用于激素依賴性CD患者、廣泛性小腸CD、原有手術(shù)切除復(fù)發(fā)者、胃十二指腸CD及難治性肛周瘺管者。15%的UC為重癥患者,需靜滴激素治療,其中60%于5天后癥狀消失,15%明顯改善,但有25%無效而需手術(shù)治療。最近有人回顧4組難治性UC用環(huán)孢霉素治療的結(jié)果:環(huán)孢霉素4mg/kg/d靜滴14天,82%有治療反應(yīng),后改口服8mg/kg/
6、d,6個月后維持緩解率為45%,2mg/kg/d與42mg/kg/d比較療效相似,但副作用減少;環(huán)孢霉素可起橋梁作用,漸而轉(zhuǎn)用硫唑嘌呤、6-MP,而最終停用激素,時間約需6個月。環(huán)孢霉素用于治療急性激素難治性UC,7-10天臨床改善可達(dá)緩解,然而大多數(shù)患者停藥后復(fù)發(fā),故需同時用硫唑嘌呤或6-MP至少4周方可停藥。111例環(huán)孢霉素治療的副作用有:皮膚感覺異常(51%),高血壓(43%),低鎂血癥(42%),腎功能不全(23%),感染(20%),癲癇發(fā)作(3%),死亡(2%),過敏反應(yīng)(1%),低膽固醇血癥及低鎂血癥明顯增加癲癇發(fā)作。40
7、%IBD患者對免疫抑制無反應(yīng)。脈沖式滴靜環(huán)磷酰胺治療難治性IBD:近十多年來,環(huán)磷酰胺用于治療自身免疫性疾病取得滿意效果,高劑量的環(huán)磷酰胺可使T、B細(xì)胞數(shù)量減少、功能下降,能有效治療SLZ、系統(tǒng)性血管炎、l)大于CD(16pg/ml),活動性潰瘍的粘膜膿度亦增高。5白細(xì)胞去除法日本學(xué)者用帶有非編織的聚酯纖維過濾柱的白細(xì)胞分離器(LCAP)治療難治性IBD。LCAP原用于治療免疫相關(guān)性疾病,IBD組織損傷的最終途經(jīng)是通過腸粘膜的白細(xì)胞由細(xì)胞免疫調(diào)節(jié),這也是LCAP的治療依據(jù)。方法:Plasauto1000分離濾過器,白細(xì)胞粘附于濾過柱中
8、的纖維上,每次處理機(jī)3000ml血(500ml/min)處理后回輸,平均每次處理白細(xì)胞2.3×1010,開始為強(qiáng)化治療,每周1次,5次后維持治療為每月1次。所入選的IBD患者均為常規(guī)治療無效或復(fù)發(fā)者,治療前后評估臨床表現(xiàn)