fhit基因與腫瘤論文

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1、FHIT基因與腫瘤論文【關(guān)鍵詞】FHIT摘要：結(jié)合關(guān)于FHIT基因分子生物學(xué)的新發(fā)現(xiàn)，對(duì)FHIT基因的結(jié)構(gòu)、功能及與腫瘤的關(guān)系進(jìn)行了綜述。關(guān)鍵詞：FHIT基因；腫瘤自從1996年Ohta［1］等利用外顯子捕獲法發(fā)現(xiàn)了定位在3p14.2的FHIT基因以來(lái),經(jīng)過(guò)幾年的研究,認(rèn)為FHIT基因是一個(gè)重要的抑癌基因并積累了一些證據(jù)。在進(jìn)一步認(rèn)清FHIT基因本質(zhì)的基礎(chǔ)上,本研究將結(jié)合一些關(guān)于FHIT基因分子生物學(xué)的新近發(fā)現(xiàn),對(duì)FHIT基因的結(jié)構(gòu)、功能及其與腫瘤的關(guān)系綜述如下。1FHIT基因的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)自1979年從一個(gè)意大利的早發(fā)、雙側(cè)、多灶的腎透明細(xì)

2、胞癌家系中觀察到有染色體易位t（3;8）（p14.2;q24）以后［2］。多種研究發(fā)現(xiàn)在不同腫瘤組織中3號(hào)染色體短臂（3p）缺失現(xiàn)象頻發(fā)，1996年Ohta［1］等利用定位克隆技術(shù)及外顯子捕獲法在染色體3p14.2區(qū)域內(nèi)找到一種新的基因。此基因編碼的蛋白質(zhì)屬于三氨酸家族,而且此基因易于斷裂，故得名FHIT基因(fragilehistidinetriadgene,即脆性組氨酸三聯(lián)體基因)。FHIT基因在染色體上占據(jù)1Mb大小的位置，覆蓋FRA3B脆性位點(diǎn)、腎細(xì)胞癌相關(guān)性斷裂點(diǎn)t(3;8)、抑癌基因γ蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶基因(proteintyr

3、osinephosphataseγgene,PTPRG)的5′末端及HPV16整合位點(diǎn)，并含有編碼組氨酸三聯(lián)體(HIT)的功能［3］。FHIT基因cDNA長(zhǎng)1095bp，由10個(gè)外顯子組成，分布在總長(zhǎng)度為1Mb基因座上；其5′端含一段長(zhǎng)約350bp的非編碼區(qū),隨后為外顯子5~9組成的長(zhǎng)約500bp編碼147個(gè)氨基酸的開放性閱讀框架(openreadingframe,ORF).freelycespombe的Ap4A水解酶(5',5"'P1,Ptetraphosphathydrolase二腺苷四磷酸水解酶)有57個(gè)相同(52%)、76個(gè)氨基酸相

4、似(69%)。Ap4A水解酶能將Ap4A底物不對(duì)稱地分解為ATP和AMP。FHIT蛋白與Ap4A水解酶間的相似性提示FHIT蛋白可能也是一種酶。Barnes等［5］發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白是一種典型的二腺苷三磷酸水解酶(5',.freelRNA脫帽功能：FHIT蛋白能作用于mRNA帽類似物，影響重要基因mRNA的翻譯［5］。③FHIT底物復(fù)合物作用：FHIT蛋白還可與其底物APnA結(jié)合通過(guò)ApnAFHIT復(fù)合物產(chǎn)生抑癌作用。Siprashvili等［7］把野生型及突變型FHIT基因分別轉(zhuǎn)染到缺少FHIT的腫瘤細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)突變型FHIT(H96→A

5、sn)編碼的蛋白質(zhì)無(wú)Ap3A水解酶活性，卻同樣能抑制腫瘤細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的成瘤作用。因此認(rèn)為FHIT蛋白質(zhì)與其底物結(jié)合抑制腫瘤的產(chǎn)生可能比其水解酶活性更為重要?；谝陨涎芯浚珺renner等［8］提出了凋亡信號(hào)假說(shuō)：即在正常情況下tRNA轉(zhuǎn)移酶可以將氨基酸轉(zhuǎn)移到tRNA上以完成細(xì)胞的增殖，而當(dāng)細(xì)胞在應(yīng)激等狀態(tài)下時(shí)與ADP、ATP結(jié)合形成APnA，后者與FHIT蛋白結(jié)合發(fā)生構(gòu)像改變而活化，水解腈成酸、氨等產(chǎn)物，這此產(chǎn)物又通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Ishii［9］等研究FHIT發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)的凋亡需要啟動(dòng)Caspases8和Caspases9，還需要B

6、id的激活，也即FHIT同時(shí)參與凋亡的線粒體和Caspases8兩條途徑。④細(xì)胞周期阻滯，能發(fā)揮抑癌作用。有研究［10，11］表明，F(xiàn)HIT基因在細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用，在FHIT基因缺失的腫瘤細(xì)胞中導(dǎo)人FHITcDNA使FHIT蛋白重新表達(dá)，可引起阻滯于S期和G0/G1期的細(xì)胞數(shù)增多，凋亡細(xì)胞數(shù)增多，致癌性下降。Shi等［12］研究發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白的C末端部分與hUBC9有關(guān)，且這種關(guān)系與FHIT的酶活性無(wú)關(guān)，已知酵母UBC9參與細(xì)胞周期S期和M期的退化過(guò)程，提示FHIT可能通過(guò)它與hUBC9之間的相互作用參與細(xì)胞周期的調(diào)控

7、。Chaudhuri等［13］研究發(fā)現(xiàn)，野生型和突變型(H96N)FHIT蛋白(無(wú)水解活性但有抑癌活性)對(duì)微管蛋白都有較強(qiáng)的結(jié)合力，兩者都能大大增強(qiáng)微管相關(guān)蛋白的聚核作用，通過(guò)限制微管動(dòng)態(tài)或干擾微管分散而阻止細(xì)胞有絲分裂過(guò)程，抑制細(xì)胞過(guò)度增殖，從而發(fā)揮抑癌功能。因此，F(xiàn)HIT蛋白可能通過(guò)上述或其他多種途徑發(fā)揮抑癌功能。3FHIT基因與腫瘤FHIT基因的異常改變見于多種腫瘤及腫瘤細(xì)胞系，尤其多見于致癌物暴露相關(guān)的腫瘤，如肺癌、宮頸癌、頭頸部癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌等。31肺癌肺癌中常見的FHIT基因異常改變包括:異常轉(zhuǎn)錄本、等位基因LOH以

8、及蛋白表達(dá)的下調(diào)或缺失等。Sozzi［14］等應(yīng)用RTPCR、DNA序列分析、LOHSouthernBlot和免疫組化法對(duì)100多例原發(fā)性肺癌組織中FHIT基因異常進(jìn)行了分析，8