dna的損傷修復

《dna的損傷修復》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在教育資源-天天文庫。

1、第十三章DNA的損傷修復第一節(jié)DNA損傷第二節(jié)DNA修復第三節(jié)基因突變第一節(jié)DNA的損傷DNA存儲著生物體賴以生存和繁衍的遺傳信息，因此維護DNA分子的完整性對細胞至關重要。在細胞中能進行修復的生物大分子也就只有DNA。在生物進化中突變又是與遺傳相對立統(tǒng)一而普遍存在的現(xiàn)象。1.自發(fā)性損傷1.1DNA復制中的錯誤堿基配對的錯誤頻率約為10-4-10-5；DNA聚合酶本身具有校對作用：將不正確插入的核苷酸切除掉，重新加上正確的核苷酸。這樣，每摻入一個核苷酸，發(fā)生錯誤的機會有10-8-10-10。1.2

2、堿基的自發(fā)性化學變化a.堿基的異構互變DNA中的4種堿基各自的異構體間自發(fā)地相互變化(例如烯醇式與酮式堿基間的互變)，使堿基配對間的氫鍵改變。異構體間自發(fā)地相互變化形成導致下一世代中G－C配對取代A－T配對。腺嘌呤的稀有互變異體與胞嘧啶胸腺嘧啶的稀有互變異構體與鳥嘌呤b.堿基的脫氨基(deamination)作用堿基的環(huán)外氨基有時會自發(fā)脫落，從而胞嘧啶會變成尿嘧啶、腺嘌呤會變成次黃嘌呤(H)、鳥嘌呤會變成黃嘌呤(X)等。胞嘧啶自發(fā)脫氨基的頻率約為每個細胞每天190個。c.脫嘌呤（depurinati

3、on）與脫嘧啶自發(fā)的水解可使嘌呤和嘧啶從DNA鏈的核糖磷酸骨架上脫落下來。一個哺乳類細胞37℃，20h內(nèi)DNA鏈自發(fā)脫落的嘌呤約1000個、嘧啶約500個，長壽命不復制繁殖的哺乳類細胞(如神經(jīng)細胞)在整個生活期間自發(fā)脫嘌呤數(shù)約為108，約占細胞DNA中總嘌呤數(shù)的3%。d.堿基修飾與鏈斷裂細胞呼吸的副產(chǎn)物O2、H2O2等會造成DNA損傷，能產(chǎn)生胸腺嘧啶乙二醇、羥甲基尿嘧啶等堿基修飾物，引起DNA單鏈斷裂等損傷每個哺乳類細胞每天DNA單鏈斷裂發(fā)生的頻率約為5萬次。DNA的甲基化、結(jié)構的其他變化等，這些損傷

4、的積累可能導致老化。2.物理因素引起的DNA損傷2.1紫外線引起的DNA損傷紫外線照射，同一條DNA鏈上相鄰的嘧啶以共價鍵連成二聚體，相鄰的兩個T、或兩個C、或C與T間都可以環(huán)丁基環(huán)(cyclobutanering)連成二聚體。圖胸腺嘧啶二聚體的形成人皮膚因受紫外線照射而形成二聚體的頻率可達每小時5×104/細胞，只局限在皮膚中。微生物受紫外線照射后，會影響其生存。紫外線照射還能引起DNA鏈斷裂等損傷。2.2電離輻射引起的DNA損傷直接效應是DNA直接吸收射線能量而遭損傷，間接效應是指DNA周圍其

5、他分子(主要是水分子)吸收射線能量產(chǎn)生具有很高反應活性的自由基進而損傷DNA。電離輻射可導致DNA分子的多種變化：a.堿基變化主要是由OH-自由基引起，包括DNA鏈上的堿基氧化修飾、過氧化物的形成、堿基環(huán)的破壞和脫落等。一般嘧啶比嘌呤更敏感。b.脫氧核糖變化脫氧核糖上的每個碳原子和羥基上的氫都能與OH-反應，導致脫氧核糖分解，引起DNA鏈斷裂。c.DNA鏈斷裂射線的直接和間接作用都可能使脫氧核糖破壞或磷酸二酯鍵斷開。單鏈斷裂(singlestrandbroken)，雙鏈斷裂(doublestrand

6、broken)。單鏈斷裂發(fā)生頻率為雙鏈斷裂的10-20倍，但比較容易修復；對單倍體細胞來說(如細菌)一次雙鏈斷裂就是致死事件。d.交聯(lián)DNA鏈交聯(lián)：同一條DNA鏈上或兩條DNA鏈上的堿基間可以共價鍵結(jié)合，DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)：組蛋白、染色質(zhì)中的非組蛋白、調(diào)控蛋白、與復制和轉(zhuǎn)錄有關的酶都會與DNA共價鍵連接。3.化學因素引起的DNA損傷突變劑或致癌劑對DNA的作用。3.1烷化劑對DNA的損傷是一類親電子的化合物，很容易與生物體中大分子的親核位點起反應。烷化劑的作用可使DNA發(fā)生各種類型的損傷：a.堿基烷

7、基化烷化劑如甲基黃酸乙脂（EMS）,氮芥(NM),甲基黃酸甲脂（MMS）,亞硝基胍（NG）等，它們的作用是使堿基烷基化，將烷基加到DNA鏈中嘌呤或嘧啶的N或O上；EMS使G的第6位烷化，使T的第4位上烷化，結(jié)果產(chǎn)生的O-6-E-G和O-4-E-T分別和T、G配對，導致G∶C對轉(zhuǎn)換成A∶T對；T∶A對轉(zhuǎn)換成C∶Gb.堿基脫落烷化鳥嘌呤的糖苷鍵不穩(wěn)定，容易脫落形成DNA上無堿基的位點，復制時可以插入任何核苷酸，造成序列的改變。c.斷鏈DNA鏈的磷酸二酯鍵上的氧也容易被烷化，形成不穩(wěn)定的磷酸三酯鍵，易在糖與

8、磷酸間發(fā)生水解，使DNA鏈斷裂。d.交聯(lián)烷化劑有兩類:單功能基烷化劑，如甲基甲烷碘酸，只能使一個位點烷基化；雙功能基烷化劑，化學武器如氮芥、硫芥等，一些抗癌藥物如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、絲裂霉素等，某些致癌物如二乙基亞硝胺等均屬此類，其兩個功能基可同時使兩處烷基化，結(jié)果就能造成DNA鏈內(nèi)、DNA鏈間，以及DNA與蛋白質(zhì)間的交聯(lián)。圖3氮芥引起DNA分子兩條鏈在鳥嘌呤上的交聯(lián)(a)交聯(lián)附近的總圖；(b)交聯(lián)部分結(jié)構圖3.2堿基類似物對DNA的損傷人工合成