腫瘤干細胞的研究及治療

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1、腫瘤干細胞的研究及治療腫瘤干細胞的研究及治療【摘要】腫瘤治療在新的研究領(lǐng)域中有許多不同的方式和方法,干細胞治療是目前比較常用且廣泛應(yīng)用的方法，研究其發(fā)展方向?qū)χ斡祟惣膊》e累經(jīng)驗?！娟P(guān)鍵詞】腫瘤治療；干細胞；治療研究近來研究提出的腫瘤學(xué)新概念腫瘤干細胞成為當前腫瘤研究的熱點。腫瘤干細胞具有自我更新能力和分化潛能，是腫瘤生長、增殖和轉(zhuǎn)移的根源。腫瘤干細胞具有正常干細胞的自我保護特性，如DNA修復(fù)、高表達多藥耐藥型膜轉(zhuǎn)運蛋白以及處于相對靜止狀態(tài)及擁有特定的微環(huán)境，使其能夠逃逸現(xiàn)有的腫瘤治療手段，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)

2、和轉(zhuǎn)移。探討腫瘤干細胞與正常干細胞對某些特定的信息通路的依賴性的區(qū)別，從而進行靶向性治療，選擇性地去除腫瘤干細胞而對正常干細胞不產(chǎn)生明顯毒性，是治愈癌癥、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵［1］。腫瘤干細胞理論已得到越來越多實驗證據(jù)的支持，它從發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥性等多方面對腫瘤作出全新的解釋，這為腫瘤的靶向治療提供了新思路。1腫瘤干細胞理論1.1腫瘤干細胞學(xué)說及其發(fā)展1855年Rudolfvirchow通過對腫瘤及胚胎的相似的組織學(xué)特點提出了腫瘤源自胚胎細胞的假說，隨后JuliusGonheim認為腫瘤源自殘留的胚胎組織

3、。Pierce：2］提出腫瘤代表著干細胞的成熟停滯,這些研究都局限于腫瘤細胞的體外擴增能力。最近幾年的研究對腫瘤的發(fā)生有了突破性的認識，成體組織干細胞誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生得到進一步驗證。1997年Bonnet等發(fā)現(xiàn)在急性髓性白血病(acutemyeloeyticleukem,iAML)患者體內(nèi)，僅有表面標記物為CD+34CD-38的一部分腫瘤細胞移植到免疫缺陷的NOD/SCID小鼠體內(nèi)后能夠形成轉(zhuǎn)移性白血病，其它腫瘤細胞則不能。說明這些細胞具有自我更新能力，可以分化成為腫瘤內(nèi)其他譜系細胞。這是首次獲得腫瘤屮存在

4、腫瘤干細胞的直接證據(jù)。2003年,Singh等首先發(fā)現(xiàn)腦腫瘤干細胞(braintumorstemcel,1BTSC)。隨后，在消化道腫瘤、黑色素瘤以及前列腺癌、肺癌、胰腺癌等實體瘤中證實了腫瘤干細胞的存在。這些研究結(jié)果為腫瘤干細胞理論提供了有力的證據(jù)。1.2腫瘤干細胞的生物學(xué)特征干細胞被定義為永存的細胞，能自我更新和在特異組織中分化產(chǎn)生成熟細胞，所以，自我更新的機理是干細胞工物學(xué)的最重要的問題Z—。了解正常干細胞自我更新的調(diào)節(jié)機理也是理解癌細胞增殖的基礎(chǔ)。因為可把癌癥視作未調(diào)節(jié)的自我更新引起的疾病。CS

5、Cs的生物學(xué)特征通常表現(xiàn)為無限的口我更新能力，高致瘤性，廣闊的分化潛能，及強耐藥性oCSCs與正常干細胞有很多相似點，推測CSCs可能的來源：一是由正常干細胞直接轉(zhuǎn)化而來，正常干細胞有被激活的自我更新機制，干細胞存活時間較長，可以積累較多突變，所以有更多機會突變成為腫瘤干細胞［20］。二是由非干細胞轉(zhuǎn)化而來,某些已經(jīng)分化的細胞，在癌變Z前重新獲得自我更新能力，突變成CSCs。但是這方面的理論支持需要進一步的實驗研究證實。CSCs還具有與正常干細胞類似的分子標志，兩者均表現(xiàn)出細胞表型相對幼稚化的特性，并具

6、有Notch、Wnt、Hh等細胞信號傳導(dǎo)通路，這些通路與CSCs保持自我更新的能力密切相關(guān)。研究證實，乳腺癌CSCs的表面標志為CD44+/CD24-/low,腦腫瘤和結(jié)腸腫瘤CSCs的表面標志為CD133+,肝癌CSCs的表面標志為CD90+或CD133+,前列腺癌CSCs的表面標志為CD44+/21hi/CD133+/Clkl［7,15-⑼。2?腫瘤干細胞在腫瘤的治療中的應(yīng)用2.1腫瘤細胞的耐藥性臨床上多次化療后未被殺滅的腫瘤細胞，通常稱Z為耐藥！細胞。其耐藥機制為細胞中的某些物質(zhì)可以將進入細胞內(nèi)的

7、化療藥物選擇性地向細胞外轉(zhuǎn)運，從而使細胞得以存活。腫瘤干細胞常處于較為靜止的狀態(tài)也造成對放化療不敏感；而且，腫瘤干細胞還具有較強的DNA修復(fù)能力，不易發(fā)生凋亡。3細胞周期調(diào)控選擇性抑制腫瘤起始細胞靶向治療CSCs。磷酸酶及張力蛋白同源物(phosphataseandtensinhomolog,PTEN)是迄今為止發(fā)現(xiàn)的笫一個具有脂質(zhì)磷酸酶活性的抑癌基因，可調(diào)節(jié)細胞周期進展、細胞凋廣和腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。端粒變短參與了衰老、染色體不穩(wěn)定和細胞周期停止的調(diào)控。由于中也發(fā)揮重要作用?；罨亩肆Ｃ附M分hTERT參與了

8、人骨骼肌成肌細胞和乳腺細胞的惡性轉(zhuǎn)化。端粒重復(fù)序列分析顯示，在多形性膠質(zhì)母細胞瘤細胞中端粒酶活性升高，但在正常人胎神經(jīng)干細胞中卻測不出端粒酶活性。這提示端粒酶是腫瘤干細胞的關(guān)鍵組分之一。還可以通過逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞抗凋亡促進腫瘤細胞消亡，已臨床用于胃腸道間質(zhì)瘤的治療，對于以往的常規(guī)化療無效、術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率高等臨床治療尷尬局面有一定的改善，可以延長患者生存【3】。CSCs部分通過活化端粒酶而長久生存,jiff端粒酶在CSCs的綸物行為4小結(jié)腫瘤細