腫瘤治療新突破 (有修改)

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1、腫瘤治療新突破―抗VEGF及抗血管再生治療【關(guān)鍵詞】腫瘤治療；內(nèi)皮,血管；再生,腫瘤治療新突破―抗VEGF及抗血管再生治療(pdf)　　【摘要】實(shí)體腫瘤的生成依賴(lài)于腫瘤本身新生血管的形成，腫瘤血管的再生受到眾多血管刺激及抑制因子的調(diào)控。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子被認(rèn)為是其中最重要的血管生長(zhǎng)刺激因子，它高度特異地與血管內(nèi)皮細(xì)胞的Flt-1和KDR受體結(jié)合，直接參與腫瘤血管的生成并激發(fā)其他血管生長(zhǎng)刺激因子的作用。隨著腫瘤血管再生理論和相應(yīng)基礎(chǔ)臨床研究的快速進(jìn)展,抗腫瘤血管生成治療已成為腫瘤綜合治療中的一項(xiàng)重要內(nèi)容。人工已能提取血管抑素等血管生長(zhǎng)抑

2、制激素用于臨床治療研究。一些傳統(tǒng)的抗血管生成藥物也因此開(kāi)辟了新的研究應(yīng)用領(lǐng)域。作為腫瘤血管生長(zhǎng)的最重要刺激因子，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的方法和藥物研究也在緊張的進(jìn)行，并取得了卓越的進(jìn)展。本文就血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用、腫瘤治療研究中的意義、抗腫瘤血管生成以及抗內(nèi)皮生長(zhǎng)因子研究中的進(jìn)展進(jìn)行綜述?！娟P(guān)鍵詞】腫瘤治療；內(nèi)皮，血管；再生1腫瘤血管再生腫瘤血管再生的過(guò)程有多種血管生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子（TAF）參與。目前已經(jīng)分離和純化了20多種血管生長(zhǎng)因子和相關(guān)因子，近年研究較多的有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowth

3、factor,VEGF)［1，2］、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transformationgrowthfactor,TGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)［3］、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、血管生長(zhǎng)素(angiogenin)、粒系集落刺激因子(G-CSF)、A-腫瘤壞死因子(TNF-A)、白介素-8(IL-8)、增殖素(proliferin)、整合活化素(activatorsofintegrins)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)等。而血管生成抑制因子有血栓素(thrombospondin)、血管抑素

4、(angiostatin)、內(nèi)皮素(endostatin)等。正常生理狀態(tài)下，血管的生成和抑制因子對(duì)血管內(nèi)皮新生的調(diào)節(jié)處于一種動(dòng)態(tài)的平衡，血管生成機(jī)制處于“關(guān)閉”狀態(tài)。病理狀態(tài)下，血管的生成和抑制因子的共同作用處于失平衡狀態(tài)。腫瘤從血管前期的靜止?fàn)顟B(tài)發(fā)展到伴隨腫瘤血管新生的浸潤(rùn)狀態(tài)，需要突破這些刺激因子和抑制因子作用的平衡。當(dāng)腫瘤組織內(nèi)的血管生成刺激因子作用處于上調(diào)狀態(tài)，血管生成抑制因子作用處于下調(diào)狀態(tài)，血管生成作用機(jī)制則處于“開(kāi)啟”狀態(tài)，即出現(xiàn)腫瘤血管新生。這就是所謂的血管形成的開(kāi)關(guān)平衡假說(shuō)。病理狀態(tài)下新生的血管是混亂無(wú)序排列的，

5、新生血管壁不完整，存在大量裂隙。這是因?yàn)槠交?、外膜?xì)胞不能完整形成和排列所致。血管再生影響腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移特性。這是因?yàn)樾律苁翘峁┎±斫M織養(yǎng)分保證其生長(zhǎng)增殖的基礎(chǔ)，同時(shí)，腫瘤新生的血管使得腫瘤細(xì)胞與個(gè)體的血管循環(huán)系統(tǒng)直接相通，這也是惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移播散的必要條件。Weidner等［4～6］的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤血管密度與乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后的關(guān)系密切后，至今已有很多研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行了大量的研究，證實(shí)了Weidner等的研究結(jié)果。除此之外，對(duì)前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、頸部腫瘤的研究也都表明了腫瘤血管密度與患者預(yù)后的關(guān)系。這些研究

6、結(jié)果表明，腫瘤血管的新生數(shù)量可以用以判斷腫瘤患者的預(yù)后。2抗腫瘤血管再生的治療理念現(xiàn)代腫瘤臨床仍推薦以外科手術(shù)、化療和放療相結(jié)合的綜合方法為治療原則［7］。20世紀(jì)90年代，腫瘤學(xué)研究發(fā)現(xiàn)無(wú)血管生成的腫瘤組織不能夠生長(zhǎng)成為實(shí)體的腫瘤，而當(dāng)腫瘤血管生成出現(xiàn)在腫瘤組織中，實(shí)體腫瘤即開(kāi)始形成，腫瘤血管的生成也決定著腫瘤的血循轉(zhuǎn)移。進(jìn)入21世紀(jì)，抗腫瘤血管生成治療已被認(rèn)為具有光明前景的腫瘤治療的新途徑，多種抗血管生成藥物已經(jīng)在一些腫瘤中心進(jìn)入了臨床期治療觀(guān)察，為提高腫瘤患者的生活質(zhì)量發(fā)揮巨大的作用。針對(duì)抗腫瘤血管新生的抗腫瘤治療可能比針對(duì)腫

7、瘤細(xì)胞本身的治療更為有效，這是因?yàn)椋?1)根據(jù)腫瘤細(xì)胞的起源和腫瘤生長(zhǎng)的特性，腫瘤實(shí)際上是一大類(lèi)不同的疾病。隨著醫(yī)學(xué)生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)各種起源或分型的腫瘤，其基因排列、染色體排列各不相同。這些腫瘤基因?qū)W的新發(fā)現(xiàn)使腫瘤的基因分類(lèi)更加紛繁復(fù)雜，需以百位數(shù)計(jì)［8］。因此不難想象，單一針對(duì)腫瘤細(xì)胞的化療藥物往往只能對(duì)單個(gè)或數(shù)個(gè)相類(lèi)似腫瘤的治療有效。而抗腫瘤血管新生的藥物卻能抑制所有富含血管新生的腫瘤生長(zhǎng)。(2）針對(duì)腫瘤細(xì)胞的化療藥物作用機(jī)制是：抑制或阻斷某一種腫瘤在某一特定腫瘤發(fā)展階段某一基因產(chǎn)物的產(chǎn)生或表達(dá)。所以，臨床常需聯(lián)合化療

8、用藥。即便這樣，也往往不能夠真正阻止腫瘤的發(fā)展。因?yàn)?，腫瘤基因的突變組是極不穩(wěn)定的［9］。腫瘤組基因突變不斷發(fā)生，基因表達(dá)產(chǎn)物發(fā)生變化，腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的特性由此經(jīng)常發(fā)生改變。頻繁的腫瘤生物特性的改變使針對(duì)原基因突變產(chǎn)物的藥物很快失