色氨酸在肝性腦病發(fā)病機(jī)制中的作用

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1、色氨酸在肝性腦病發(fā)病機(jī)制中的作用　1　正常人體的色氨酸代謝　　色氨酸是人體8種必需氨基酸之一，正常成人日需色氨酸約3mg/kg體重.人體攝入的色氨酸除主要用于蛋白質(zhì)合成外，約有1%～2%用于合成5-羥色胺(5-HT)，多余的色氨酸大都在肝臟經(jīng)犬尿氨酸代謝途徑代謝，除生成少量尼克酸、丙氨酸可被機(jī)體利用外，最終大多作為代謝廢物經(jīng)腎臟排出體外.機(jī)體利用色氨酸合成5-HT的部位大體有兩處，其一是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT能神經(jīng)元，主要集中存在于中縫核系統(tǒng)；其二是外周某些APUD細(xì)胞，主要是腸道的嗜鉻細(xì)胞［1］.由于5-HT不能通過(guò)血腦屏障，

2、因而中樞與外周5-HT各成獨(dú)立系統(tǒng).5-HT在中樞神經(jīng)作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，主要參與精神情緒活動(dòng)，睡眠與覺(jué)醒、體溫、血壓及內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)等多種生理功能；在外周作為具有廣泛生理活性的體液因子，主要參與胃腸運(yùn)動(dòng)、心血管運(yùn)動(dòng)及凝血功能的調(diào)節(jié).　　血漿中的色氨酸約90%與白蛋白結(jié)合，稱結(jié)合型色氨酸，約10%為游離狀態(tài)，稱游離型色氨酸.只有游離型色氨酸才能直接被組織利用并能通過(guò)血腦屏障.　　2　肝功能不全時(shí)色氨酸的代謝異?！　∮捎隗w內(nèi)的色氨酸95%以上由肝細(xì)胞經(jīng)犬尿氨酸途徑代謝，因而肝功能障礙可明顯地影響色氨酸在體內(nèi)的代謝狀態(tài).60%的急性肝炎

3、患者尿中犬尿氨酸類物質(zhì)減少［2］，慢性活動(dòng)性肝炎患者空腹血清游離型色氨酸濃度明顯增高［3］，暴發(fā)型肝炎患者及半乳糖胺導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)性肝功能衰竭動(dòng)物模型都可見(jiàn)血漿總色氨酸濃度增高3倍左右［2，4］.在肝硬變及慢性肝功能衰竭患者，雖然血漿總色氨酸濃度不升高甚至降低，但其中游離型色氨酸濃度卻異常增高［2，5］，血漿總色氨酸T1/2也見(jiàn)明顯延長(zhǎng).臨床觀察還發(fā)現(xiàn)，肝臟病變?cè)絿?yán)重，血漿游離色氨酸與總色氨酸濃度的比值升高越明顯［6］.　　肝功能不全時(shí)，色氨酸在腦內(nèi)代謝的突出特點(diǎn)是腦內(nèi)色氨酸含量明顯增加，并伴有其代謝產(chǎn)物吲哚胺類增加.肝硬變病人腦脊

4、液色氨酸濃度比正常人高2～5倍［7］，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，肝功能衰竭時(shí)腦組織色氨酸含量成倍增加［8］.其增加機(jī)制除與血漿色氨酸、尤其是游離型色氨酸濃度增加有關(guān)外，還與以下因素有關(guān)：①肝功能衰竭時(shí)常見(jiàn)血漿支鏈氨基酸與芳香氨基酸和色氨酸之比值降低，而這些氨基酸在血腦屏障是通過(guò)同一載體入腦的，其間存在競(jìng)爭(zhēng)抑制關(guān)系，由此導(dǎo)致血腦屏障對(duì)色氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)增加.②高氨血癥，門體分流術(shù)的動(dòng)物或正常動(dòng)物的慢性高氨血癥都可導(dǎo)致腦組織攝取色氨酸增加，這種作用可被谷氨酰胺合成酶抑制劑所抑制［9］，提示高氨血癥是通過(guò)在腦內(nèi)形成谷氨酰胺而發(fā)揮此作用的.這可能與腦組織

5、清除氨的過(guò)程有關(guān)，腦中的氨主要通過(guò)與2-酮戊二酸、谷氨酸生成谷氨酰胺而轉(zhuǎn)運(yùn)出腦，通常認(rèn)為谷氨酰胺是通過(guò)在同一載體與血漿中大分子中性氨基酸相交換而被清除出腦的，由此導(dǎo)致色氨酸入腦增加.③內(nèi)毒素血癥，肝功能衰竭常伴內(nèi)毒素血癥［10］.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥可導(dǎo)致腦組織色氨酸、5-羥吲哚乙酸等含量增加［11，12］.④血腦屏障選擇性對(duì)色氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)增加，用門體分流并結(jié)扎肝動(dòng)脈的大鼠，研究急性肝功能衰竭時(shí)色氨酸及其他氨基酸在血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)［13］，發(fā)現(xiàn)色氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)包括兩個(gè)動(dòng)力學(xué)不同的組分，其一是不飽和的并遵從米氏動(dòng)力學(xué)的部分，其二

6、是轉(zhuǎn)運(yùn)能力在被測(cè)范圍內(nèi)與濃度成正比的高能系統(tǒng).后者在正常時(shí)占色氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)總量的40%，而在肝功能衰竭時(shí)達(dá)75%，從而使血腦屏障對(duì)色氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)能力選擇性增強(qiáng).　　3　色氨酸代謝異常與肝性腦病的關(guān)系　　通常認(rèn)為，色氨酸過(guò)量對(duì)人體有一定的毒性.Guillino的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，L-色氨酸是12種被測(cè)定的氨基酸中毒性最大者.正常人血清色氨酸濃度為10μg/ml～15μg/ml，當(dāng)口服L-色氨酸使血清色氨酸濃度達(dá)50μg/ml～70μg/ml時(shí)，可使部分人出現(xiàn)睡意、眩暈及頭痛等癥狀，并出現(xiàn)腦電圖的異常表現(xiàn)［14］.早在60年代，Ogihar

7、a用ECK瘺管術(shù)后3mo的狗作肝昏迷發(fā)病學(xué)研究，給動(dòng)物以高蛋白、尿素及不同劑量的各種氨基酸高負(fù)荷，以期誘發(fā)肝昏迷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)色氨酸是誘發(fā)肝昏迷作用最強(qiáng)者，因而最先提出了“色氨酸是肝昏迷的原因”這一設(shè)想.Cascinoetal測(cè)定12名正常人以及71例不同程度的肝性腦病患者的靜脈血氨基酸，發(fā)現(xiàn)盡管各種氨基酸呈現(xiàn)不同變化，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上與肝性腦病的程度和演變相關(guān)的唯一氨基酸是游離色氨酸［15］.在肝硬變伴Ⅲ-Ⅳ期肝性腦病患者，腦脊液中的氨基酸唯有色氨酸明顯高于無(wú)肝性腦病的肝硬變患者［7］.　　腦組織色氨酸含量增加很可能是通過(guò)使腦組織中5-

8、HT合成增加而參與肝性腦病發(fā)生發(fā)展的.腦組織色氨酸羥化酶(5-HT合成的限速酶)在正常情況下是遠(yuǎn)未達(dá)到飽和的［16］，據(jù)推算，大量輸注色氨酸使大鼠腦內(nèi)色氨酸濃度增高7倍才能使之接近飽和.因而腦組織色氨酸含量增加必定導(dǎo)致腦組織5-HT合成增加.離體實(shí)驗(yàn)表明，在下丘