色氨酸在肝性腦病發(fā)病機制中的作用

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1、色氨酸在肝性腦病發(fā)病機制中的作用　1　正常人體的色氨酸代謝　　色氨酸是人體8種必需氨基酸之一，正常成人日需色氨酸約3mg/kg體重.人體攝入的色氨酸除主要用于蛋白質(zhì)合成外，約有1%～2%用于合成5-羥色胺(5-HT)，多余的色氨酸大都在肝臟經(jīng)犬尿氨酸代謝途徑代謝，除生成少量尼克酸、丙氨酸可被機體利用外，最終大多作為代謝廢物經(jīng)腎臟排出體外.機體利用色氨酸合成5-HT的部位大體有兩處，其一是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT能神經(jīng)元，主要集中存在于中縫核系統(tǒng)；其二是外周某些APUD細胞，主要是腸道的嗜鉻細胞［1］.由于5-HT不能通過血腦屏障，

2、因而中樞與外周5-HT各成獨立系統(tǒng).5-HT在中樞神經(jīng)作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，主要參與精神情緒活動，睡眠與覺醒、體溫、血壓及內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)等多種生理功能；在外周作為具有廣泛生理活性的體液因子，主要參與胃腸運動、心血管運動及凝血功能的調(diào)節(jié).　　血漿中的色氨酸約90%與白蛋白結(jié)合，稱結(jié)合型色氨酸，約10%為游離狀態(tài)，稱游離型色氨酸.只有游離型色氨酸才能直接被組織利用并能通過血腦屏障.　　2　肝功能不全時色氨酸的代謝異?！　∮捎隗w內(nèi)的色氨酸95%以上由肝細胞經(jīng)犬尿氨酸途徑代謝，因而肝功能障礙可明顯地影響色氨酸在體內(nèi)的代謝狀態(tài).60%的急性肝炎

3、患者尿中犬尿氨酸類物質(zhì)減少［2］，慢性活動性肝炎患者空腹血清游離型色氨酸濃度明顯增高［3］，暴發(fā)型肝炎患者及半乳糖胺導(dǎo)致的實驗性肝功能衰竭動物模型都可見血漿總色氨酸濃度增高3倍左右［2，4］.在肝硬變及慢性肝功能衰竭患者，雖然血漿總色氨酸濃度不升高甚至降低，但其中游離型色氨酸濃度卻異常增高［2，5］，血漿總色氨酸T1/2也見明顯延長.臨床觀察還發(fā)現(xiàn)，肝臟病變越嚴重，血漿游離色氨酸與總色氨酸濃度的比值升高越明顯［6］.　　肝功能不全時，色氨酸在腦內(nèi)代謝的突出特點是腦內(nèi)色氨酸含量明顯增加，并伴有其代謝產(chǎn)物吲哚胺類增加.肝硬變病人腦脊

4、液色氨酸濃度比正常人高2～5倍［7］，動物實驗也證實，肝功能衰竭時腦組織色氨酸含量成倍增加［8］.其增加機制除與血漿色氨酸、尤其是游離型色氨酸濃度增加有關(guān)外，還與以下因素有關(guān)：①肝功能衰竭時常見血漿支鏈氨基酸與芳香氨基酸和色氨酸之比值降低，而這些氨基酸在血腦屏障是通過同一載體入腦的，其間存在競爭抑制關(guān)系，由此導(dǎo)致血腦屏障對色氨酸轉(zhuǎn)運增加.②高氨血癥，門體分流術(shù)的動物或正常動物的慢性高氨血癥都可導(dǎo)致腦組織攝取色氨酸增加，這種作用可被谷氨酰胺合成酶抑制劑所抑制［9］，提示高氨血癥是通過在腦內(nèi)形成谷氨酰胺而發(fā)揮此作用的.這可能與腦組織

5、清除氨的過程有關(guān)，腦中的氨主要通過與2-酮戊二酸、谷氨酸生成谷氨酰胺而轉(zhuǎn)運出腦，通常認為谷氨酰胺是通過在同一載體與血漿中大分子中性氨基酸相交換而被清除出腦的，由此導(dǎo)致色氨酸入腦增加.③內(nèi)毒素血癥，肝功能衰竭常伴內(nèi)毒素血癥［10］.動物實驗發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥可導(dǎo)致腦組織色氨酸、5-羥吲哚乙酸等含量增加［11，12］.④血腦屏障選擇性對色氨酸轉(zhuǎn)運增加，用門體分流并結(jié)扎肝動脈的大鼠，研究急性肝功能衰竭時色氨酸及其他氨基酸在血腦屏障的轉(zhuǎn)運動力學(xué)［13］，發(fā)現(xiàn)色氨酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)包括兩個動力學(xué)不同的組分，其一是不飽和的并遵從米氏動力學(xué)的部分，其二

6、是轉(zhuǎn)運能力在被測范圍內(nèi)與濃度成正比的高能系統(tǒng).后者在正常時占色氨酸轉(zhuǎn)運總量的40%，而在肝功能衰竭時達75%，從而使血腦屏障對色氨酸的轉(zhuǎn)運能力選擇性增強.　　3　色氨酸代謝異常與肝性腦病的關(guān)系　　通常認為，色氨酸過量對人體有一定的毒性.Guillino的毒理學(xué)實驗證明，L-色氨酸是12種被測定的氨基酸中毒性最大者.正常人血清色氨酸濃度為10μg/ml～15μg/ml，當口服L-色氨酸使血清色氨酸濃度達50μg/ml～70μg/ml時，可使部分人出現(xiàn)睡意、眩暈及頭痛等癥狀，并出現(xiàn)腦電圖的異常表現(xiàn)［14］.早在60年代，Ogihar

7、a用ECK瘺管術(shù)后3mo的狗作肝昏迷發(fā)病學(xué)研究，給動物以高蛋白、尿素及不同劑量的各種氨基酸高負荷，以期誘發(fā)肝昏迷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)色氨酸是誘發(fā)肝昏迷作用最強者，因而最先提出了“色氨酸是肝昏迷的原因”這一設(shè)想.Cascinoetal測定12名正常人以及71例不同程度的肝性腦病患者的靜脈血氨基酸，發(fā)現(xiàn)盡管各種氨基酸呈現(xiàn)不同變化，但統(tǒng)計學(xué)上與肝性腦病的程度和演變相關(guān)的唯一氨基酸是游離色氨酸［15］.在肝硬變伴Ⅲ-Ⅳ期肝性腦病患者，腦脊液中的氨基酸唯有色氨酸明顯高于無肝性腦病的肝硬變患者［7］.　　腦組織色氨酸含量增加很可能是通過使腦組織中5-

8、HT合成增加而參與肝性腦病發(fā)生發(fā)展的.腦組織色氨酸羥化酶(5-HT合成的限速酶)在正常情況下是遠未達到飽和的［16］，據(jù)推算，大量輸注色氨酸使大鼠腦內(nèi)色氨酸濃度增高7倍才能使之接近飽和.因而腦組織色氨酸含量增加必定導(dǎo)致腦組織5-HT合成增加.離體實驗表明，在下丘