腫瘤分子靶向治療進(jìn)展

《腫瘤分子靶向治療進(jìn)展》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。

1、腫瘤分子靶向治療進(jìn)展【關(guān)鍵詞】腫瘤分子靶對無法手術(shù)切除的腫瘤，化療和放療仍然是目前的一線治療方法，盡管隨著新一代化療藥物如紫杉醇、吉西他賓的應(yīng)用，患者的生存獲得一定益處，但大多數(shù)癌癥患者的預(yù)后仍較差。近數(shù)十年來化療主要使用細(xì)胞毒性藥物，研究人員一直在試圖尋找新的化療藥物以殺滅腫瘤細(xì)胞并盡可能減少對正常細(xì)胞的損害，盡管在這方面的研究耗費巨大，但進(jìn)展卻非常緩慢。此外，機(jī)體對化療藥物的耐藥性也使其療效進(jìn)一步降低。由于多年來無法提高傳統(tǒng)治療方法的療效，使癌癥研究人員努力尋找一條治療癌癥的全新途徑。近年來分子

2、靶向治療研究取得重大進(jìn)展［1］，這些研究通過對調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移通路的深入了解，發(fā)現(xiàn)了新的腫瘤治療靶點，并進(jìn)一步促進(jìn)了靶向治療的發(fā)展，新的抗腫瘤藥物的數(shù)量不斷增加，在目前正在進(jìn)行臨床試驗的抗腫瘤藥物中，有近一半是血管生成抑制劑。這些新藥物與傳統(tǒng)治療方法的結(jié)合有望成為治療腫瘤的有效手段，顯著提高腫瘤治療的療效。1血管生成與腫瘤發(fā)展人類腫瘤大多數(shù)是上皮組織來源，正常上皮細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化是一個非常復(fù)雜的多步驟過程。所有腫瘤發(fā)生都需要有部分基因突變，通常需要涉及多種基因如原癌基因、抑癌基因以及調(diào)節(jié)細(xì)

3、胞周期的基因。一旦細(xì)胞失去對生長與分裂的正常控制，就會大量增殖形成初始腫瘤灶，在這一階段腫瘤通常比較小，其營養(yǎng)通常由臨近的血管彌散供應(yīng)，隨著腫瘤細(xì)胞數(shù)目的增加至107以上或腫瘤灶逐漸增大至2mm3時，彌散作用就不能滿足腫瘤的生長需要［2］，癌腫開始缺乏營養(yǎng)成分如氧和葡萄糖，這時腫瘤內(nèi)部微環(huán)境中內(nèi)皮抑制因素與血管生成刺激因素之間的平衡打破，血管生成機(jī)制開始啟動，而這一機(jī)制與腫瘤的血管靶向治療密切相關(guān)［3］。盡管有證據(jù)表明這一機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞發(fā)展過程中的不可逆轉(zhuǎn)變有關(guān)，更多研究表明血管生成是在腫瘤形成

4、過程中由于缺乏氧和其他營養(yǎng)成分的微環(huán)境所誘導(dǎo)形成的，例如許多正常細(xì)胞在缺氧的情況下會釋放血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。血管生成機(jī)制啟動后，新生血管進(jìn)入腫瘤以維持腫瘤的生長和發(fā)展。此外，腫瘤中的新生血管由于其排列紊亂和不成熟的特性，使腫瘤細(xì)胞容易發(fā)生播散和轉(zhuǎn)移［4］。2腫瘤血管生成抑制劑腫瘤的生長需要血管生成，抗血管生成可以成為有效的抗癌策略，這一觀點已經(jīng)提出多年，但直至20世紀(jì)90年代才由Folkman等學(xué)者大力提倡［2,5］，隨后關(guān)于血管生成的研究逐漸增多，并取得了關(guān)鍵性進(jìn)展。有兩個觀點促進(jìn)了腫瘤

5、抗血管生成的研究，第一：健康成人一般新生血管較少，因此通常認(rèn)為抗血管生成副作用較?。坏诙貉苌蛇^程中所涉及的內(nèi)皮細(xì)胞是正常細(xì)胞，不存在基因組不穩(wěn)定性，這就意味抗血管生成治療不太會產(chǎn)生耐藥性。許多癌癥引起的死亡是由于腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移，一旦腫瘤轉(zhuǎn)移超出局部區(qū)域，手術(shù)和放療就難以發(fā)揮作用而需要進(jìn)行全身系統(tǒng)性治療，ab（Avastin）以及抑制VEGFR2酪氨酸激酶活性的小分子制劑［9,10］。3新的抗腫瘤藥物的關(guān)鍵分子靶點血管生成是目前研究的熱點，VEGF和VEGFR2都是靶向治療的關(guān)鍵分子，除此之

6、外還存在其他新的抗癌藥物和靶向治療的關(guān)鍵分子如表皮生長因子受體EGFR(HER1)和相關(guān)受體HER2、BcrAbl、cKit和CD20等［11］。目前臨床上已經(jīng)批準(zhǔn)或正在進(jìn)行臨床試驗的分子靶向藥物可以分為兩類：單克隆抗體和小分子TK酶抑制劑，單克隆抗體可以使特定癌細(xì)胞過度表達(dá)的受體封閉［12］，而與TK酶活性有關(guān)的跨膜受體則是調(diào)節(jié)腫瘤或腫瘤血管生長的調(diào)節(jié)因子，TK酶抑制劑的作用位點就在TK酶與這些受體的ATP酶結(jié)合點上［13］。目前臨床上應(yīng)用的單克隆抗體有Bevacizumab（抗VEGF抗

7、體）和Cetuximab（抗EGFR抗體）用于結(jié)直腸癌［14］、Herceptin(抗HER2抗體)用于乳腺癌［15］、Rituximab(抗CD20抗體)用于B細(xì)胞非霍杰金淋巴瘤［16］；小分子TK酶抑制劑有Gefitinib(IressaEGFR抑制劑)用于非小細(xì)胞肺癌［17］、Glivec(cKit抑制劑)用于慢性粒細(xì)胞性白血病和胃腸道間質(zhì)瘤［18］。分子靶向藥物具有選擇性作用，作用于單個靶點的藥物可能具有較好的耐受性［9］，因此增加了聯(lián)合用藥的可能，然而單靶點藥物的有效性更易導(dǎo)致腫瘤耐藥

8、［13］，因此長期抗腫瘤治療需要一種能作用于多條通路多個靶點的單分子藥物或多個單靶點藥物的序貫聯(lián)合應(yīng)用。前者例如ZD6474可以抑制腫瘤中兩條關(guān)鍵通路：VEGF依賴的腫瘤血管生成和VEGFR依賴的腫瘤細(xì)胞增殖［19］。分子靶向藥物還可以與其他抗癌方法如化療、放療等結(jié)合而沒有顯著增加毒性作用。4靶向治療的臨床應(yīng)用分子靶向藥物的臨床應(yīng)用或評價可以了解在多大程度上可以實現(xiàn)靶向治療的預(yù)期療效，最近Bevacizumab在晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的成功應(yīng)用證明了抗VEGF途徑治療作