外源化學(xué)物致癌作2

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1、第二節(jié)外源化學(xué)物致癌作用chemicalcarcinogenesis環(huán)境有害因素特別是化學(xué)致癌問題是當(dāng)今社會(huì)倍受關(guān)注的熱點(diǎn)之一，因?yàn)椋孩俳陙砟[瘤發(fā)病率和死亡率不斷增高，發(fā)癌年齡年輕化；②查明了遺傳因素和病毒的生物學(xué)因素雖與腫瘤發(fā)生有關(guān)。但并非是導(dǎo)致腫瘤發(fā)病率增高的主要原因；③發(fā)現(xiàn)環(huán)境化學(xué)污染和某些物理有害因素（如紫外線）與腫瘤發(fā)病率密切相關(guān)。WHO指出,人類癌癥90%與環(huán)境因素有關(guān)，其中主要是化學(xué)因素。1775年——英國Pott陰囊癌（煤煙）1895年——德國Rehn職業(yè)性膀胱癌（染料）1915

2、年——日本山極和市川試驗(yàn)性皮膚癌（煤焦油）1930年——多環(huán)芳烴動(dòng)物皮膚癌1945年——英國Case職業(yè)性膀胱癌（染料）腫瘤指有分裂潛能的細(xì)胞受致癌因素的作用后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生所形成的新生物，在人體任何部位、任何組織都可以發(fā)生腫瘤。化學(xué)致癌作用(chemicalcarcinogenesis)是指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程。化學(xué)致癌物(chemicalcarcinogen)是指具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。一、化學(xué)致癌機(jī)制二、化學(xué)致癌物的分類三、觀察化學(xué)毒物致癌作用的基

3、本方法一、化學(xué)致癌機(jī)制一、化學(xué)致癌的遺傳機(jī)制學(xué)說1.化學(xué)致癌的多階段學(xué)說致癌過程有多個(gè)與癌腫有關(guān)的基因參與不同器官來源、不同組織類型、臨床階段以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見的遺傳變化是不同的多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件可協(xié)同作用個(gè)體的不同遺傳背景對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要影響化學(xué)致癌過程：引發(fā)階段促長階段進(jìn)展階段（initiation）（promotion）（progression）2.化學(xué)致癌的癌基因?qū)W說隨著體細(xì)胞突變致癌研究深入，提出了癌基因（oncogene)致癌的概念，即攜帶致癌遺傳信息的基因

4、就是癌基因。。正常細(xì)胞中也存在著在核酸水平及蛋白質(zhì)產(chǎn)物水平與病毒癌基因高度相似的DNA序列，稱為原癌基因(proto-oncogene，c-onc)。在正常細(xì)胞中c-onc的表達(dá)并不引起惡性變，其表達(dá)受到嚴(yán)密控制，并似乎對(duì)機(jī)體的生長和發(fā)育具有作用。腫瘤細(xì)胞的遺傳學(xué)改變除涉及癌基因外，還涉及另一類基因，即腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene或onco-suppressorgene），或稱抗癌基因（antioncogene），腫瘤抑制基因可抑制腫瘤細(xì)胞的腫瘤性狀的表達(dá)，只有當(dāng)它自己不能

5、表達(dá)或其基因產(chǎn)物去活化才容許腫瘤性狀的表達(dá)。也就是說正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞最早涉及兩類基因的遺傳學(xué)改變，即癌基因和腫瘤抑制基因的改變。(1)、癌基因（oncogene）和原癌基因（proto-oncogene）：(2)、抑癌基因（anti-oncogene）二、化學(xué)致癌的非遺傳機(jī)制學(xué)說有些致癌物并不具有與DNA作用引起突變或基因改變的能力,如促長劑、石棉、激素。一、化學(xué)致癌機(jī)制一化學(xué)致癌機(jī)制前致癌物終致癌物細(xì)胞含錯(cuò)配堿基細(xì)胞死亡不分化的癌分化的腫瘤致癌物-DNA加合物引發(fā)的細(xì)胞正常細(xì)胞活化轉(zhuǎn)移DN

6、A結(jié)合修復(fù)DNA復(fù)制錯(cuò)配修復(fù)失敗DNA修復(fù)促長進(jìn)展二、化學(xué)致癌物的分類IARC將化學(xué)物對(duì)人類致癌性資料(流行病學(xué)調(diào)查和病例報(bào)告)和對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性資料分為四級(jí)（2002，878）：組1，對(duì)人類是致癌物。對(duì)人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。87組2，對(duì)人類是很可能或可能致癌物。又分為兩組，即組2A和組2B。組2A，對(duì)人類很可能(probably)是致癌物，指對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。63組2B，對(duì)人類是可能(possible)致癌物，指對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不

7、充分；或指對(duì)人類致癌性證據(jù)不足，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。234組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類。493組4，對(duì)人類可能是非致癌物。1根據(jù)致癌機(jī)制分類1.遺傳毒性致癌genotoxiccarcinogens直接致癌物間接致癌物無機(jī)致癌物2.非遺傳毒性致癌non-genotoxiccarcinogens促長劑●激素調(diào)控劑細(xì)胞毒劑●過氧化物酶體增殖劑免疫抑制劑●固態(tài)物質(zhì)第二節(jié)化學(xué)致癌物的分類一、用于致癌物篩選的短期試驗(yàn)（一）致突變?cè)囼?yàn)：①基因突變?cè)囼?yàn)：鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames試驗(yàn))

8、;②染色體畸變?cè)囼?yàn)：體外細(xì)胞系細(xì)胞遺傳學(xué)分析，小鼠骨髓微核試驗(yàn)，大鼠骨髓染色體畸變?cè)囼?yàn);③原發(fā)性DNA損傷：DNA加合物，鏈斷裂，DNA修復(fù)誘導(dǎo)(細(xì)菌SOS反應(yīng)，大鼠肝UDS誘導(dǎo))，SCE試驗(yàn)；④體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化：敘利亞地鼠胚胎細(xì)胞，Balb/c3T3細(xì)胞。第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法一、用于致癌物篩選的短期試驗(yàn)：（二）哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)：哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)又稱為有限體內(nèi)試驗(yàn)，指時(shí)間有限(數(shù)月)，靶器官有限。較受重視的短期致癌試驗(yàn)有下列四種：1．小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)：于小鼠