11多潘立酮片原研處方工藝分析

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1、多潘立酮片原研處方工藝分析概述1974年，楊森制藥合成多潘立酮。1979年，多潘立酮取商品名為''嗎丁咻〃并于瑞士和西德上市，為原研制劑?！赣晌概趴昭泳彙⑽甘车婪戳?、食道炎引起的消化不良癥。-上腹部脹悶感、腹脹、上腹疼痛；-曖氣、腸冒脹氣；-惡心、嘔吐；-口中帶有或不帶有反流胃內(nèi)容物的胃燒灼感。2?功能性、器質(zhì)性、感染性、飲食性、放射性治療或化療所引起的惡心、嘔吐。用多巴胺受體激動(dòng)劑（如左旋多巴、澳隱亭等）治療帕金森氏癥所引起的惡心和嘔吐，為本品的特效適應(yīng)癥。1.藥理作用本品為外周多巴胺受體阻滯劑，直接作用于胃腸壁，可增加食道下部括約肌張力，防止胃-食道反流，增強(qiáng)胃蠕動(dòng)，促進(jìn)兩

2、排空，協(xié)調(diào)胃與十二指腸運(yùn)動(dòng),抑制惡心、嘔吐，并能有效地防止膽汁反流，不影響胃液分泌。本品不易透過(guò)血腦屏障。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，多潘立酮在腦內(nèi)的濃度很低，同吋顯示出多潘立酮對(duì)外周多巴胺受體有極強(qiáng)的作用。在使用者（尤其成人）中罕見(jiàn)錐體外系反應(yīng)，但多潘立酮會(huì)促進(jìn)腦垂體催乳素的釋放。其抗催吐作用主要是出于其對(duì)外周多巴胺受體及血腦屏障外的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)多巴胺受體的雙重阻滯作用。2?毒理研究在一項(xiàng)用大鼠進(jìn)行的研究中，在對(duì)母體產(chǎn)生毒性的較髙劑量（人體推薦劑量的40倍）下，多潘立酮顯示了生殖毒性。但在小鼠和家兔的試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。在體外和體內(nèi)電生理學(xué)研究中，多潘立酮在高濃度下可能會(huì)延長(zhǎng)QT

3、c間期。本品空腹口服后吸收迅速，30-60分鐘可達(dá)峰值血藥濃度。胃酸減少會(huì)影響多潘立酮的吸收。多潘立酮的血裝蛋白結(jié)合率為91-93%。健康志愿者單劑量口服本品，血漿半衰期為7-9小吋，嚴(yán)重腎功能不全的患者半衰期有所延長(zhǎng)。本品幾乎全部在肝內(nèi)代謝。用診斷性抑制劑進(jìn)行的體外代謝試驗(yàn)表明,CYP3A4是細(xì)胞色素P-450參與多潘立酮N-去桂化作用的主要形式，而參與多潘立酮芳香族徑基化作用的有CYP3A4,CYP1A2和CYP2E1O通過(guò)尿液排泄總量為31%,原形藥占1%；糞便排泄總量66%,原形藥占］.0%。2?上市情況國(guó)產(chǎn)多潘立酮片(DomperidoneTablets)共有24個(gè)批

4、準(zhǔn)文號(hào)，規(guī)格為5mg>lOmgo有進(jìn)口本地化產(chǎn)品上市，即西安楊森藥業(yè)的多潘立酮片，商品名：?jiǎn)岫∵荩?guī)格5mg>10mgo原料藥性質(zhì)解離常數(shù)：pKal=7.8在各溶出介質(zhì)中的溶解度：pHl?2：0?1~1?Omg/mlpH4?0：0?1~1?Omg/ml.pH6.8：0.lmg/ml以下水：0.lmg/ml以下在各溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性：水：未測(cè)定。在各pH值溶岀介質(zhì)中：未測(cè)定。光：未測(cè)定。BCS分類(lèi)：聯(lián)有進(jìn)口產(chǎn)品上市。為韓美笏品株式會(huì)社生產(chǎn)的多潘立酮片，商品名：益動(dòng),規(guī)格為10mg（相當(dāng)于多潘立酮）。本品尚未在美國(guó)上市，但已在歐洲和日本上市。上市規(guī)格為5mg、lOmgo2.原研情況

5、日本參比制劑為協(xié)和發(fā)酵制藥公司的多潘立酮片，規(guī)格為5mg、10mg,商品名NAUZELIN,該商品名實(shí)際的持有人為比利時(shí)楊森制藥，為原研制劑。西安楊森笏業(yè)的多潘立酮片,商品名：?jiǎn)岫≮嗔?，?guī)格5rng、10mgo為原研地產(chǎn)化產(chǎn)品。2?處方工藝分析制劑處方處方來(lái)源：pMDA,協(xié)和発酵9＞株式會(huì)社的NAUZELIN規(guī)格：5mg/1Omg片芯組成：淀粉，一水乳糖，二氧化硅和硬脂酸鎂。包衣組成：疑丙甲纖維素，聚乙烯醇，二氧化鈦，聚乙二醇和巴西棕*閭蠟。制劑工藝可能為濕法制粒、壓片、包衣。吳小濤等人發(fā)明公開(kāi)了活性成分馬來(lái)酸多潘立酮、選自微品纖維素和淀粉的稀釋劑、選自竣甲基淀粉鈉的崩解劑、選

6、自聚維酮的粘合劑、選自二氧化硅的助流劑和選自潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂組成。本發(fā)明崩解迅速明顯改善了溶出度效果，同時(shí)提高了其穩(wěn)定性。專(zhuān)利：［0010］本發(fā)明涉及一種多潘立酮微粒，其特征在于:平均體積粒徑小于20MM,BET比表面積至少為4.0m2/G,具有相當(dāng)粒徑普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面積。其制備方法包括如下步驟色1）將多潘立酮與助分散劑分散于溶劑中，加酸至溶解，得溶液T;（2）攪拌條件下在溶液I屮加入堿液，得到含有多潘立酮微粒的混合物；（3）分離多潘立酮微粒,即可。［0011］根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，本發(fā)明中所述的酸應(yīng)為藥學(xué)上可接受的，且與多潘立酮相配伍的試劑。本發(fā)明屮，所述的配伍是指

7、可共存，無(wú)不良彫響。所述的酸可為單一的酸，也可為兩種以上成分組成的復(fù)合酸，所述的酸是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氫澳酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、水楊酸、苯甲酸、乙二酸屮的一種或多種。較佳的酸是鹽酸、磷酸、醋酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸中的一種或多種。所述的酸化劑的用量為使多潘立酮完全溶解的最小量的「1.2倍，較佳地為廣1.05倍。當(dāng)為鹽酸時(shí)，鹽酸與多潘立酮的摩爾比值為0.曠1.3,較佳地為1.0~1.1。［0012］本發(fā)明中所述的溶劑為有機(jī)溶劑、或