左氧氟沙星片原研處方工藝分析

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1、左氧氟沙星片原研處方工藝分析1.概述左氧氟沙星由賽諾菲?安萬(wàn)特公司開(kāi)發(fā)，商品名為〃Tavanic〃，木品為氧氟沙星的左旋體，其抗菌活性約為氧氟沙星的2倍，它的主要作用機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶活性，抑制細(xì)菌DNA復(fù)制。本品具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn)，對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如肺炎克雷白菌、變形桿菌屈、傷寒沙門(mén)菌屈、志賀菌屈、部分大腸桿菌等有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)部分葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感桿菌、綠膿桿菌、淋球菌、衣原體等也有良好的抗菌作用。？健康成人單次口服本品0.2g(以C18H20FN3O4計(jì))后1小時(shí)可達(dá)血藥峰濃度,Cmax^/1.6(1.2-2.0)pg/ml,消除半衰期

2、為6小時(shí)。國(guó)外資料單次靜注左氧氟沙星0.3g和相同劑量口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似(見(jiàn)表)。?左氧氟沙星0.3g靜注5二8)和口服(n=12)后?藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值？給藥?Cmax?AUC(O~24)?T(l/2)?腎清除率？途徑?(^g/ml)?(^g-h/ml)?(h)?(ml/min)?靜注?6.27?20.73?6.28?145.55?口服?4.04?22.62?6.48?162.80?[AUC(0?48)]?多劑量研究中(0.3g每FI兩次靜脈滴注，共6天)，其血藥濃度于24?48小時(shí)達(dá)穩(wěn)態(tài)。首次及末次劑量后的血藥峰濃度分別為5.35和6.12pg/ml,表明無(wú)明

3、顯蓄積。？左氧氟沙星在體內(nèi)組織中分布廣泛。主要以原型藥由尿中排出，口服給藥后48小時(shí)內(nèi)，尿中原型藥排出量約占給藥量的87%；72小吋內(nèi)糞便中的排出藥量少于給藥量的4%；約5%的藥物以無(wú)活性代謝物的形式由尿中排出。？腎功能減退的患者左氧氟沙星清除率下降，消除半衰期延長(zhǎng)，為避免藥物蓄積,應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整。血液透析和連續(xù)腹膜透析(CAPD)不影響左氧氟沙星從體內(nèi)排除。？？本甜適用于敏感細(xì)菌引起的下列輕、中度感染：?呼吸系統(tǒng)感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張合并感染、肺炎、扁桃體炎(扁桃體周?chē)撃[)；？泌尿系統(tǒng)感染：腎盂腎炎、復(fù)雜性尿路感染等；?牛殖系

4、統(tǒng)感染：急性前列腺炎、急性副睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎(疑有厭氧菌感染時(shí)可合用甲硝哇)；?皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管(結(jié))炎、皮下膿腫、肛周膿腫等；腸道感染：細(xì)菌性痢疾、感染性腸炎、沙門(mén)菌屬腸炎、傷寒及副傷寒；？敗血癥、粒細(xì)胞減少及免疫功能低下患者的各種感染；？其他感染：乳腺炎、外傷、燒傷及手術(shù)后傷口感染、腹腔感染(必要時(shí)合用甲硝卩坐)、膽囊炎、膽管炎、骨與關(guān)節(jié)感染以及五官科感染等。原料藥性質(zhì)解離常數(shù)（25°C）：pKal=6.11（針對(duì)竣基、采用滴定法測(cè)定）pKa2=8.18（針對(duì)哌嗪的4位氮、采用滴定法測(cè)定）在各溶出介質(zhì)中的溶解度（37°C）：

5、pH1.2：46.1mg/mlpH4.0：22.3mg/mlpH6.&水：11.2mg/ml在各溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性：水：未測(cè)定。在各pH值溶出介質(zhì)中：在中性和堿性水溶液中穩(wěn)定。光：l.Omg/ml水溶液在熒光燈照射下（光強(qiáng)約30萬(wàn)lx?hr）、降解約44%BCS分類(lèi)：III類(lèi)2.上市情況國(guó)內(nèi)左氧氟沙星片及鹽酸左氧氟沙星片共有113個(gè)文號(hào)，有三種規(guī)格0.1、0.2g和0?5g。無(wú)進(jìn)口藥品上市有進(jìn)口本地化產(chǎn)品上市，廠家為第一三共制藥（北京）有限公司：美國(guó)市場(chǎng)授權(quán)給強(qiáng)生公司。1993年賽諾菲將歐洲、亞洲、非洲、中東和南美等地區(qū)的生產(chǎn)和銷(xiāo)售權(quán)授予給第一三共。3?原研情況FDA左氧氟沙星

6、片參比制劑規(guī)格為750mg,申請(qǐng)人為強(qiáng)生。國(guó)內(nèi)無(wú)進(jìn)口制劑、有進(jìn)口木地化制劑上市，第一三共牛產(chǎn)，規(guī)格為0.匹和0.5g。第一三共在亞洲的生產(chǎn)和銷(xiāo)售權(quán)為原研公司賽諾菲授予，因此第一三共的左氧氟沙星片既是原研制劑，可作為國(guó)內(nèi)一致性評(píng)價(jià)的參比制劑。4?處方工藝分析制劑處方250mg：片芯組成：微晶纖維素，交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂。包衣組成：輕丙甲纖維素，聚乙二醇，吐溫80,氧化鐵紅和二氧化鈦。500mg：片芯組成：微晶纖維素，交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂。包衣組成：輕丙甲纖維素，聚乙二醇，氧化鐵紅，吐溫80,氧化鐵黃和二氧化鈦。750mg：片芯組成：微晶纖維素，交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂。包衣組成：疑丙

7、甲纖維素，吐溫80,聚乙二醇和二氧化鈦。制劑工藝為粉末直接壓片，薄膜包衣工藝。國(guó)內(nèi)處方工藝：微晶纖維素80淀粉30交聯(lián)竣甲基纖維素納15,5%淀粉漿制粒,硬脂酸鎂1歐巴代包衣。