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1、羅紅霉素片原研處方工藝分析1.概述羅紅霉素由德國(guó)赫斯特制藥公司在1987年開發(fā)。用于治療由羅紅霉素敏感病原體導(dǎo)致的感染。耳、鼻、喉感染：扁桃體炎、咽炎、鼻竇炎呼吸道感染:急性支氣管炎、肺炎皮膚及軟組織感染：膿皰病泌尿牛殖道感染：非淋球菌性尿道炎。本品應(yīng)在飯前15分鐘或空腹（如飯后3小時(shí)）用足量的液體送服，完整吞咽?？崭狗帽酒肥钳熜ё罴?。劑量和給藥方法視感染的嚴(yán)重程度、病原體對(duì)藥物的皺感性以及患者的綜合健康狀態(tài)而定。一般療程為5?10日。成年人可每天早上服用300mg薄膜包衣片一片，每日一次；或150mg—片,每
2、日二次；或150嗎兩片，每日一次。體重低于40kg的患者不適干一次服用300mgo藥理：一般抗菌譜羅紅霉素為人環(huán)內(nèi)酯類抗生素。它主要起到抑菌作用。抗菌譜與紅霉素相似。下列細(xì)菌被認(rèn)為對(duì)羅紅霉素敏感：革蘭氏陽性菌一一化膿性鏈球菌（A組）；無乳鏈球菌；緩癥鏈球菌、血鏈球菌、草綠色鏈球菌；肺炎鏈球菌；白喉棒狀桿菌；單核細(xì)胞增多性李斯特氏菌非典型病原體——沙眼衣原體；鸚鵡熱衣原體；肺炎衣原體；陰道加特納氏菌；嗜肺軍團(tuán)菌；軍團(tuán)菌屬；肺炎支原體；解月尿月尿原體革蘭氏陰性菌一一百日咳菌；卡他莫拉菌；幽門螺桿菌；彎曲菌屬；杜克雷嗜
3、血桿菌厭氧菌一一產(chǎn)黑色素普雷沃菌；動(dòng)彎桿菌屬；丙酸桿菌；放線菌屬；雙歧桿菌屈；消化鏈球菌屈下列病原體對(duì)羅紅霉素屮度敏感：金黃色葡萄球菌（對(duì)甲氧西林/苯哇西林敏感）；表皮葡萄球菌（對(duì)甲氧西林/苯卩坐西林敏感)耐藥株-腸桿菌屬對(duì)羅紅霉素耐藥，假單胞菌屬和難辨梭菌也如此。耐甲氧西林/苯卩坐西林的金黃色葡萄球菌株(MRSA)和表皮葡萄球菌株(MRSE)一般也對(duì)羅紅霉素耐藥。葡萄球菌的其他屬，諸如溶血葡萄球菌，以及流感嗜血桿菌有吋對(duì)羅紅霉素耐藥，耐青霉素G的肺炎球菌和腸球菌素總是對(duì)羅紅霉素耐藥。作用機(jī)理：羅紅霉素的抗微生物
4、作用基礎(chǔ)是通過與50s亞單位的細(xì)菌核糖體進(jìn)行結(jié)合，抑制核糖體蛋口的合成。重復(fù)給藥毒性：對(duì)人鼠和猴持續(xù)4周口服高劑量(400mg/kg/天)羅紅霉素可導(dǎo)致肝臟毒性作用。大鼠還表現(xiàn)出雄性器官、胰腺內(nèi)分泌、牙齒以及骨的毒性反應(yīng)。此外，由于鈣吸收減少，出現(xiàn)骨鈣負(fù)平衡。在犬體內(nèi)，出現(xiàn)肝臟和雄性生殖腺的毒性變化，羅紅霉素給藥超過六個(gè)月后，還會(huì)導(dǎo)致胰腺外分泌部的毒性變化。在幼犬體內(nèi)，羅紅霉素從給藥第六天起，可導(dǎo)致軟骨骨化。在幼猴體內(nèi)，口服高劑量羅紅霉素超過四周后，可導(dǎo)致股骨肪軟骨的組織學(xué)變化。在牛殖研究中，給大鼠、小鼠和家兔母
5、體毒性劑量后，可導(dǎo)致流產(chǎn)增多及胎兒體重下降。羅紅霉素可穿過胎盤，胚胎內(nèi)藥物濃度可達(dá)到母體血藥濃度的25%左右。基因毒性：基因毒性的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)結(jié)果為陰性。單次給藥后的吸收在口服羅紅霉素后，受試志愿者表現(xiàn)出對(duì)活性物質(zhì)的快速吸收?？诜蟮奈章始s為60%o在給藥15分鐘后可在血清中監(jiān)測(cè)到羅紅霉素，在大約2小時(shí)后血中藥物濃度達(dá)到最大。單次給藥150吧的成年受試志愿者得到下列數(shù)值:平均血漿中藥物濃度最大值6.6mg/L,給藥12小時(shí)后血漿中濃度均值為1.8mg/Lo羅紅霉素表現(xiàn)出非線性動(dòng)力學(xué)。重復(fù)給藥后的吸收12小時(shí)后重復(fù)給
6、藥150噸可在24小吋內(nèi)得到對(duì)敏感病原體的有效血漿藥物濃度。每12小吋重復(fù)給藥可在2到4天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。活性物質(zhì)的平均濃度如下：最大血漿藥物濃度為9.3mg/L,最低血漿中濃度為3.6mg/L（在即將進(jìn)行下次12小時(shí)給藥之前）。每24小時(shí)給藥300mg羅紅霉素11天后，最大血漿藥物濃度為10.9mg/Lo由于羅紅霉素的動(dòng)力學(xué)為非線性，這一數(shù)值比預(yù)期的要低。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，24小時(shí)后殘留藥物濃度為1.7mg/Lo原料藥性質(zhì)解離常數(shù)：pKa=12.45（強(qiáng)酸）pKa=9.08（強(qiáng)堿）在各溶出介質(zhì)中的溶解度：pHl.2：未測(cè)定p
7、H4.0：未測(cè)定pI16.8：未測(cè)定水:0.187mg/ml在各溶出介質(zhì)屮的穩(wěn)定性：水：未測(cè)定。在各pH值溶岀介質(zhì)中：未測(cè)定。光：未測(cè)定。BCS分類：IV類1.上市情況國(guó)內(nèi)羅紅霉素片共有54個(gè)文號(hào)，規(guī)格為75mg、150mg、300mg。有進(jìn)口產(chǎn)品上市，商品名為羅力得，廠家為法國(guó)賽諾菲。無進(jìn)口本地化產(chǎn)品上市。FDA未上市。澳大利亞有片劑上市。日本只片劑上市。歐洲多個(gè)國(guó)家有片劑上市2.原研情況羅紅霉素原硏是德國(guó)赫斯特制藥公司，賽諾菲的羅紅霉素片己經(jīng)進(jìn)口中國(guó),可作為參比制劑。3.處方工藝分析(賽諾菲羅紅霉素片處方，規(guī)
8、格為150mg和300mg)規(guī)格：150mg/300mg片芯組成：玉米淀粉，葡萄糖，羥丙基纖維素，聚維酮，膠態(tài)二氧化硅，泊洛沙姆和硬脂酸鎂。包衣組成：超丙甲纖維素，滑石粉，二氧化鈦和丙二醇。制劑工藝為濕法制粒、壓片、包衣工藝。國(guó)內(nèi)蒲蘭濤對(duì)羅紅霉素片進(jìn)行處方工藝調(diào)整及改進(jìn)，以提高產(chǎn)品片劑硬度，解決壓片過程粘沖問題，同吋穩(wěn)定片劑溶出度，均衡產(chǎn)品質(zhì)量。方法應(yīng)用乳糖&)、微晶纖維
