4苯妥英鈉片原研處方工藝分析

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1、1.概述苯妥英鈉最早由德國化學(xué)家HeinrichBiltz在1908年合成。Biltz將苯妥英鈉賣給了Parke-Davis，后者并沒有馬上找它的用處。1938年，科學(xué)家H.HoustonMerrittandTracyPutnam發(fā)現(xiàn)了它能控制癲癇發(fā)作，同時(shí)沒有巴比妥的鎮(zhèn)靜作用。1939年，苯妥英（鈉）最早在美國上市，由輝瑞生產(chǎn)，上市劑型有膠囊（30m和100mg）、咀嚼片（50mg）。適應(yīng)癥為適用于治療全身強(qiáng)直-陣孿性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、顳葉癲癎）、單純部分性發(fā)作（局限性發(fā)作）和癲癎持續(xù)狀態(tài)

2、。也可用于治療三叉神經(jīng)痛，隱性營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解（recessivedystrophicepidermolysisbullosa），發(fā)作性舞蹈手足徐動(dòng)癥，發(fā)作性控制障礙（包括發(fā)怒、焦慮和失眠的興奮過度等的行為障礙疾患），肌強(qiáng)直癥及三環(huán)類抗抑郁藥過量時(shí)心臟傳導(dǎo)障礙等。本品也適用于洋地黃中毒所致的室性及室上性心律失常，對(duì)其他各種原因引起的心律失常療效較差。本品為抗癲癇藥、抗心律失常藥。治療劑量不引起鎮(zhèn)靜催眠作用。1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，本品對(duì)超強(qiáng)電休克、驚厥的強(qiáng)直相有選擇性對(duì)抗作用，而對(duì)陣攣相無效或反而加劇，故其對(duì)

3、癲癇大發(fā)作有良效，而對(duì)失神性發(fā)作無效。其抗癲癇作用機(jī)制尚未闡明，一般認(rèn)為，增加細(xì)胞鈉離子外流，減少鈉離子內(nèi)流，而使神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定，提高興奮閾，減少病灶高頻放電的擴(kuò)散；2.另外本品縮短動(dòng)作電位間期及有效不應(yīng)期，還可抑制鈣離子內(nèi)流，降低心肌自律性，抑制交感中樞，對(duì)心房、心室的異位節(jié)律點(diǎn)有抑制作用，提高房顫與室顫閾值；3.其穩(wěn)定細(xì)胞膜作用及降低突觸傳遞作用，而具抗神經(jīng)痛及骨骼肌松弛作用；4.本品可抑制皮膚成纖維細(xì)胞合成(或)分泌膠原酶。還可加速維生素D代謝，可引起淋巴結(jié)腫大，有抗葉酸作用，對(duì)造血系統(tǒng)有抑制作用，可引起

4、過敏反應(yīng)，有酶誘導(dǎo)作用，靜脈用藥可擴(kuò)張周圍血管?？诜蛰^慢，85%～90%由小腸吸收，吸收率個(gè)體差異大，受食物影響。新生兒吸收甚差?？诜锢枚燃s為79%，分布于細(xì)胞內(nèi)外液，細(xì)胞內(nèi)可能多于細(xì)胞外，表觀分布容積為0.6L/kg。血漿蛋白結(jié)合率為88%～92%，主要與白蛋白結(jié)合，在腦組織內(nèi)蛋白結(jié)合可能還高?？诜?～12小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。主要在肝臟代謝，代謝物無藥理活性，其中主要為羥基苯妥英(約占50%～70%)，此代謝存在遺傳多態(tài)性和人種差異。存在腸肝循環(huán)，主要經(jīng)腎排泄，堿性尿排泄較快。T1/2為7～42小

5、時(shí)，長期服用苯妥英鈉的患者，T1/2可為15～95小時(shí)，甚至更長。應(yīng)用一定劑量藥物后肝代謝(羥化)能力達(dá)飽和，此時(shí)即使增加很小劑量，血藥濃度非線性急劇增加，有中毒危險(xiǎn)，要監(jiān)測(cè)血藥濃度。有效血藥濃度為10～20mg/L，每日口服300mg，7～10日可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。血藥濃度超過20mg/L時(shí)易產(chǎn)生毒性反應(yīng)，出現(xiàn)眼球震顫；超過30mg/L時(shí)，出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)；超過40mg/L時(shí)往往出現(xiàn)嚴(yán)重毒性作用。能通過胎盤，能分泌入乳汁。2.上市情況國內(nèi)苯妥英鈉片（PhenytoinSodiumTablets）約有100個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，規(guī)

6、格有50mg和100mg。無本地化產(chǎn)品。無進(jìn)口產(chǎn)品上市。??輝瑞將苯妥英鈉推向了英國、日本、德國、法國、意大利和加拿大等國，商品名包括Dilantin、Epanutin和Aleviatin等。???3.原研情況苯妥英（鈉）最早在美國上市，由輝瑞生產(chǎn)，上市劑型有膠囊（30mg和100mg）、咀嚼片（50mg）。??4.處方工藝分析Dilantin50毫克在美國上市銷售EachDilantinInfatab,fororaladministration,contains50mgphenytoin,USP.Alsoco

7、ntains:D&CyellowNo.10,Allake;FD&CyellowNo.6,Allake;flavor;saccharinsodium,USP;sucrose,NF;talc,USP;andotheringredients.對(duì)于口服給藥，含有50毫克苯妥英，USP。又載：D＆C黃色10號(hào)鋁色錠;FD＆C黃色6號(hào)鋁色錠;糖精鈉，USP;蔗糖，NF;滑石粉，USP;等成分。國內(nèi)處方工藝諾德藥業(yè)（江蘇）有限公司文件編碼：GC-SOP/B-026-04頁碼：7/8附：1中間體和成品質(zhì)量1.1苯妥英鈉片顆粒質(zhì)

8、量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目指標(biāo)性狀本品為白色顆粒。粒度應(yīng)均勻一致。細(xì)粉總量應(yīng)為15～30%。干燥失重減失重量應(yīng)為1.0～3.0%。含量測(cè)定含苯妥英鈉應(yīng)為標(biāo)示量的98.0～103.0%。貯存遮光，密封干燥處保存。1.2苯妥英鈉片素片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目指標(biāo)性狀本品為白色片。溶出度限度應(yīng)為標(biāo)示量的75%。重量差異限度應(yīng)為±7.5%。脆碎度應(yīng)符合規(guī)定。外觀片型、雜點(diǎn)應(yīng)符合規(guī)定要求。含量測(cè)定含苯妥英鈉為標(biāo)示量的94.