劑型藥理毒理研發(fā)思路與問題

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1、程魯榕2006.10新劑型藥理毒理研發(fā)思路與問題新劑型研究目的藥物的二次開發(fā)降低投入（資金/時間）挖掘潛能，優(yōu)化減劣提高安全、有效、可控延長藥品的市場壽命劑型研究目的快見效：3年少投入：數(shù)萬-數(shù)十萬$提效益：安非他酮緩釋片文拉法辛控釋膠囊葛蘭素：Ａdvia兩種抗哮喘的吸入性復方劑型2003年：約40.4億$劑型研究目的降低：毒性、用量、體積增強：高效、速效、長效掌控：定時、定位、定量便于：使用、貯存、運輸目的劑型研究目的嗎啡緩釋片使用方便(1次/2w)成本、費用減少患者成癮性降低奧美拉唑口服混懸劑的散劑-口服速釋制劑

2、-減少危急病人上消化道出血等-特點：速釋（30’)、強效，持續(xù)抑酸1次/日，pH值保持4．0以上，>18h-專利抗酸技術避免胃內(nèi)遇酸降解,快速入血-其他同類藥均為腸溶包衣緩釋防降解達非那新緩釋片治療尿急失禁、尿急和尿頻等強效毒蕈堿受體阻滯藥緩釋片：降低CNS、心血管ADR減少尿失禁和排尿頻率增加膀胱尿儲量2周減少尿失禁高達83％2％磷酸克林霉素陰道乳膏首個單劑治療最常見的細菌性陰道病KV公司VagiSite生物粘附專利釋藥技術療效可與Cleocin陰道乳膏用藥7日媲美順應性達95％對照藥（7日給藥）為65％一、新劑型

3、的立題二、藥理毒理研究思路-藥代-主要藥效學-重復劑量毒性三、立題與研究的綜合評價主要內(nèi)容重點一、新劑型的立題立題設想前期調(diào)研方案設計試驗規(guī)劃涉及的重點立題設想立題成立走向成功的起步科學擇優(yōu)必要可行不批準退審補充資料規(guī)避、減少化藥（5類）XX腸溶微丸膠囊立題-避免胃液降解提高生物利用度生物等效性：與原片劑吸收程度/速度等效釋藥特征與普通片劑無區(qū)別實例必要XXXX口腔崩解片上市片：250mg/次，3/天崩解片：至少4-8片/次12-24片/天-可行性？順應性？實例可行中藥改劑型（8類）片劑→滴丸劑片劑：1片/次滴丸：1

4、2丸/次生物等效試驗-等效-體積增加-順應性降低-劑量準確性差實例擇優(yōu)生物制品-改變途徑新適應證(14類+補充）局部→全身（胃腸道潰瘍）背景：-PK-全身吸收少（局部作用？）-潛在的組織增生-臨床需長期給藥-供選擇的藥物多實例科學對策前期調(diào)研整體設計分期規(guī)劃前期調(diào)研注冊劑型法規(guī)指南前期調(diào)研了解注冊法規(guī)、指南交叉不同中藥、化藥、生物制品明確定位注冊分類確定技術要求細節(jié)類別（片-注射液）5？-2類改變劑型同時改變了適應證用法用量未提供相關的試驗注冊分類5要求：不改變給藥途徑不改變適應證和用法用量規(guī)避申報劑型的誤區(qū)化藥實例

5、片-膠囊（5類）變更了規(guī)格單次劑量<最小量-試驗依據(jù)？-合理性？規(guī)避申報劑型的誤區(qū)化藥實例滴眼劑-滴耳劑改變劑型？改變途徑？技術要求基于科學7、改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。-藥效、急毒、長毒8、改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。-工藝無質的改變：減免藥理毒理…中藥實例劑型歸屬液體膠囊-屬膠囊劑XX微丸-已不作為單一劑型XX泡騰顆粒-屬顆粒劑規(guī)避申報劑型的誤區(qū)中藥實例掌握最新進展-安全評價（毒理、臨床）國外撤市國內(nèi)外的通報新發(fā)現(xiàn)/認識（葛根素、魚腥草、穿琥寧）-注冊管理與審評部門現(xiàn)行法規(guī)、

6、相關通知、指導原則會議紀要、電子刊物…鹽酸氫嗎啡酮緩釋膠囊FDA2005年7月：強效麻醉鎮(zhèn)痛藥+乙醇/飲酒可導致藥物迅速釋放,血藥濃度升高呼吸抑制、昏迷甚至死亡企業(yè)暫停銷售我國的反映？掌握最新進展某研究所：顆粒劑改咀嚼片受理日為2005.7.6：簡單改劑型2005.6.23：國食藥監(jiān)注[2005]238號文：自本通知發(fā)布之日起，除靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型的其他簡單改變劑型的申請以及增加新適應癥的注冊申請，應當由具有相應生產(chǎn)條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)提出”。掌握最新進展問題的必要溝通-試驗設計的可行性組織、器官無相應

7、法規(guī)指南可循特殊部位長毒給藥時間方案設計試驗規(guī)劃縝密的設計方案熟悉法規(guī)、指南要求品種背景、方案論證規(guī)避研發(fā)的誤區(qū)藥物特點、臨床考慮階段分析、權衡利弊系統(tǒng)工程-總體設計、規(guī)劃前提：先期的文獻與試驗找出擬解決的問題必要時的專家論證問題：選題靶向性的檢測局部用藥的檢測資料的替代SFDA網(wǎng)站：片劑、膠囊劑、膠丸和注射劑FDA網(wǎng)站:美僅批準口服膠囊（30mg）FDA(2006.2.15)在尼莫地平說明書中加入黑框說明，并向醫(yī)療人員和患者提出：切勿靜注或其他非消化道給藥，只能口服。尼莫地平:改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起的神經(jīng)損傷，在

8、美僅批準膠囊劑-為鈣通道阻滯劑，可降血壓。靜注會加劇其藥理作用-心血管系統(tǒng)衰竭，甚至引起死亡。1XX貼片（激素）2類外用制劑：輔料不一PK相差甚遠上市的同類品種臨床試驗-僅供參考2XXXX貼片（抗炎鎮(zhèn)痛）2類重點：明確立題依據(jù)和作用特點考察：局部關節(jié)腔液中的藥物濃度局部濃度與血藥濃度的關系化藥實例科學規(guī)劃不同新劑型啟動試驗的先后考慮中藥化藥生物