血管加壓素受體拮抗劑(VRAs)

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1、血管加壓素受體拮抗劑（VRAs）傳統(tǒng)治療等容性或高容量性低鈉血癥的方法包括限水、應(yīng)用高滲鹽水及去甲金霉素等，但均有明顯的副作用，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限。血管加壓素受體拮抗劑（VRAs）主要通過阻斷過度產(chǎn)生的（精氨酸加壓素）AVP，使凈水（非溶質(zhì)水）排出增加，達(dá)到升高血漿滲透壓的作用已被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療等容性低鈉血癥。對此類藥物的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)VRAs還可用于治療由于AVP受體變異導(dǎo)致的腎源性糖尿病（NDI），甚至可能延緩多囊腎的進(jìn)展。本文對于目前國內(nèi)外非肽類VRAs藥物的研究情況進(jìn)行綜述，并進(jìn)一步探討其潛在的臨床使用價(jià)值?！　??AVP及其受體???AVP又被稱

2、為抗利尿激素(ADH),是下丘腦垂體分泌的一種肽類激素,還有文獻(xiàn)報(bào)道外周組織如心臟也可分泌AVP〔1〕。AVP在體內(nèi)主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)水的重吸收，維持體液滲透壓、血容量、血壓等，還在細(xì)胞收縮、增殖和腎上腺皮質(zhì)激素的分泌等方面扮演重要角色，這些生理作用都是通過與其受體結(jié)合而產(chǎn)生的〔1〕。AVP受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體，有3種亞型：V1a受體（V1aR）、V1b受體（V1bR）和V2受體（V2R），它們在體內(nèi)的分布和信號傳導(dǎo)的機(jī)制均不同。V1aR位于血管平滑肌、血小板、肝細(xì)胞和子宮肌層，通過激活磷脂酶C增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，分別介導(dǎo)血管收縮、血小板聚集、肝糖原分解及子宮收縮；V1bR位于垂體前

3、葉，介導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）釋放；V2受體（V2R）位于腎臟集合管細(xì)胞的基底側(cè)膜，通過激活蛋白激酶A使位于細(xì)胞內(nèi)囊泡中已形成的水孔蛋白2（AQP2）磷酸化并使其插入集合管細(xì)胞頂膜，從而調(diào)節(jié)集合管對水的通透性。V2R還在血管內(nèi)皮及血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)，可誘導(dǎo)血管性血友病因子第8因子(vWF)及Ⅷ因子釋放及介導(dǎo)血管擴(kuò)張效應(yīng)。???正常情況下，當(dāng)體液滲透壓降低至一定水平，血漿AVP水平也相應(yīng)下調(diào)，同時(shí)產(chǎn)生利尿效應(yīng)。在抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)患者，雖然存在低滲，但AVP釋放卻不完全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭(CHF)患者，由于腎小球?yàn)V過率降低導(dǎo)致水排泄受限

4、，同時(shí)非滲透壓刺激下的AVP釋放或與受體結(jié)合也可能參與了體液潴留的發(fā)生機(jī)制。正常生理環(huán)境下，心室、頸動脈竇和主動脈弓的壓力感受器通過輸出的迷走神經(jīng)張力抑制AVP、腎素、兒茶酚胺釋放。CHF時(shí)動脈擴(kuò)張異常和壓力感受器受抑制導(dǎo)致迷走神經(jīng)張力下降，上述激素分泌增加〔2，3〕。而在肝硬化時(shí)，脾血管的持續(xù)擴(kuò)張導(dǎo)致了動脈充盈不足，AVP釋放增加。肝硬化伴有腹水及浮腫的患者，其AVP、腎素及醛固酮水平較水排泄正常的肝硬化患者明顯升高。給予肝硬化動物模型行垂體切除或應(yīng)用去甲金霉素發(fā)現(xiàn)體液潴留減輕，提示SIADH、CHF及肝硬化導(dǎo)致的低鈉血癥均是由AVP介導(dǎo)的?！　??非肽類VRAs???20世紀(jì)7

5、0年代，第一個(gè)肽類V2R拮抗劑在動物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)有效，而在人體卻產(chǎn)生弱的V2R激動作用〔4〕，且口服生物利用度差，限制了其應(yīng)用。1993年，Ohnishi等〔5〕首先報(bào)道了口服非肽類選擇性V2R拮抗劑，并在健康人體內(nèi)產(chǎn)生了水排泄作用。???目前的研究集中于4種非肽類藥物，它們均是benzazepine或2羥基吲哚（oxindole）的衍生物，其中考尼伐坦（conivaptan）（YM087）是聯(lián)合的V1aR/V2R拮抗劑，利希普坦(lixivaptan)（VPA985）、托伐普坦(tolvaptan)及SR121463是選擇性V2R拮抗劑。這些藥物均是細(xì)胞色素P4503A4

6、（CYP3A4）系統(tǒng)的抑制劑，其中conivaptan作用最強(qiáng)。2005年12月，conivaptan被FDA批準(zhǔn)用于治療等容性低鈉血癥，雖然它口服有效，但為了避免產(chǎn)生嚴(yán)重的藥物相互作用，F(xiàn)DA規(guī)定將其制成注射劑型，并僅限于院內(nèi)短期使用。其他三種VRAs對CYP3A4活性抑制有限，目前正在研究將其作為長期口服用藥。而有關(guān)SR121463的報(bào)道極少，而國內(nèi)尚無此類藥物相關(guān)的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，故本文未對其進(jìn)行相關(guān)闡述?！　?.1?Lixivaptan?（利昔伐坦）　　目前Lixivaptan的研究報(bào)道較多，Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在SIADH患者，用藥48h后血清鈉濃度和尿流率明顯增加，伴有體重、尿

7、滲透壓、尿鈉下降，而血漿腎素、醛固酮、AVP和肌酐清除率無變化。而在肝硬化的患者，用藥72h后血清鈉明顯上升，但尿鈉、尿鉀及血漿AVP均升高，同時(shí)腎素和血管緊張素水平無變化〔6〕。提示SIADH患者糾正容量負(fù)荷過度時(shí)伴隨有體內(nèi)鈉潴留，而治療肝硬化時(shí)則是作用于遠(yuǎn)端腎小管使鈉轉(zhuǎn)運(yùn)增加。在大規(guī)模、長時(shí)間的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，Lixivaptan升高血鈉有劑量依賴效應(yīng)，使用高劑量提升血鈉更快。在這些實(shí)驗(yàn)中，不良反應(yīng)報(bào)道較少，唯一的明顯副作用便是出現(xiàn)了煩渴的癥狀，且在高劑量組中更為