抗凝抗血小板藥物與麻醉選擇

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1、抗凝/抗血小板藥物與麻醉選擇朱斌1葉鐵虎1華寶來(lái)21中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科(100730)2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院血液科(100730)摘要越來(lái)越多的病人在圍術(shù)期服用抗凝或/和抗血小板藥物，這關(guān)系到能否選擇及如何實(shí)施椎管內(nèi)麻醉。因此，應(yīng)該了解圍術(shù)期常用抗凝/抗血小板藥物的藥效和藥代學(xué)特點(diǎn)，以采取合適的應(yīng)對(duì)策略，來(lái)降低出現(xiàn)硬膜外血腫的風(fēng)險(xiǎn)。1圍術(shù)期抗凝藥物需要長(zhǎng)期服用抗凝藥的病人多見于靜脈血栓栓塞癥、遺傳性高凝狀態(tài)、機(jī)械心臟瓣膜置換術(shù)后或房顫。合理的抗凝治療可以降低靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)達(dá)80%

2、；在機(jī)械心臟瓣膜置換術(shù)后的病人，降低動(dòng)脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)75%，而在房顫病人可達(dá)66%[1]。1.1香豆素衍生物[2]代表藥物為華法林，是主要的口服抗凝藥。華法林是維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用，影響凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留在無(wú)凝血活性的前體階段，從而影響凝血過(guò)程。華法林生物利用度高，口服90min后其血藥濃度即可達(dá)到峰值，但因其對(duì)已經(jīng)合成的上述凝血因子無(wú)抑制作用，因此抗凝作用出現(xiàn)較慢。一般需要8~12h后才發(fā)揮作用，1~3d達(dá)到高峰，停藥后其抗凝作用維持2

3、~5d。此外，華法林還抑制抗凝蛋白C和S的羧化作用。凝血酶原時(shí)間（PT）主要用于監(jiān)測(cè)華法林的抗凝效果。多數(shù)情況下，華法林抗凝治療時(shí)，應(yīng)維持PT所對(duì)應(yīng)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）2~3。1.2肝素[3-4]肝素包括標(biāo)準(zhǔn)肝素，即，普通肝素或未分級(jí)肝素或未組分肝素（UnfractionatedHeparin,UFH）和低分子量肝素(LowMolecularWeightHeparin,LMWH)。肝素靜脈注射后立即與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，使凝血酶（因子Ⅱa）、因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻ7a失活發(fā)揮強(qiáng)大的抗凝作用。1.2.1標(biāo)準(zhǔn)肝素UFH抗

4、凝呈非線性效應(yīng)，其強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間并不隨劑量增加而成正比增強(qiáng)及延長(zhǎng)。在治療劑量水平，UFH主要集中在血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞，并在此被降解破壞，極少以原形從尿排出。其半衰期與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射UFH100、400、800IU/kg，半衰期分別為1、2.5、5h。肝素相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)隨劑量增加。UFH在低劑量（≤5000U）使用時(shí)即可抑制Ⅸa，因此監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）可以了解其抗凝程度。此外，UFH可能會(huì)引起血小板減少癥，在使用第3～5d必須復(fù)查血小板計(jì)數(shù)。若較長(zhǎng)時(shí)間使用肝素，還應(yīng)在第7～10d和14d復(fù)查。若出現(xiàn)血小板

5、迅速或持續(xù)降低達(dá)30%以上，或血小板計(jì)數(shù)<100000/mm3，應(yīng)停用UFH。可以用魚精蛋白靜脈注射來(lái)中和UFH的抗凝效應(yīng)，使用比例為：魚精蛋白1mg∶UFH100U。在計(jì)算魚精蛋白劑量時(shí)僅需考慮4~6h內(nèi)靜脈使用的UFH總量，而中和皮下注射的肝素可能需要重復(fù)使用魚精蛋白。1.2.2低分子量肝素LMWH平均分子量在4000~6000道爾頓之間，一般采取皮下注射，對(duì)因子X(jué)a的抑制作用比因子Ⅱa大。LMWH主要經(jīng)腎臟清除，其半衰期是UFH的3~4倍，抗凝效果呈明顯的量效關(guān)系，每日一次使用的抗凝效果超過(guò)UFH每日兩次或三次的效果，二者的其

6、它區(qū)別見表1。臨床應(yīng)用無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)APTT，如需監(jiān)測(cè)，使用抗因子X(jué)a活性單位。妊娠期間全血容量增大，而腎血漿清除率增高；在腎功能不全病人卻可能有藥物積聚，因此妊娠和腎功能不全病人使用LMWH時(shí)要監(jiān)測(cè)血漿抗Xa活性。治療作用所需抗Xa活性為（0.3~1.0IU/ml），預(yù)防作用所需抗Xa活性為(0.1~0.4IU/ml)。較少誘發(fā)血小板減少癥，但仍有可能在用藥5～8天后發(fā)生，故應(yīng)在用藥初1個(gè)月內(nèi)定期復(fù)查血小板計(jì)數(shù)。LMWH抗凝治療在臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，如，不穩(wěn)定性心絞痛的預(yù)防和治療、血液透析的抗凝、缺血性腦梗死、肺栓塞以及腎病綜合癥的

7、治療，在一些領(lǐng)域，如心血管介入治療和血液透析，已經(jīng)明確提出用LMWH來(lái)代替UFH。目前臨床上常用的LMWH制劑有克塞、法安明和速必林等。7表1.未分級(jí)肝素與低分子肝素區(qū)別未分級(jí)肝素低分子肝素主要抑制凝血酶（Ⅱa）主要抑制因子X(jué)a，部分抑制Ⅱa主要用于體外循環(huán)抗凝，被魚精蛋白拮抗不用于體外循環(huán)抗凝，不易被魚精蛋白拮抗可被肝素酶、血小板第4因子、其它血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞中和可被肝素酶中和，不易與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合皮下注射生物利用度30%皮下注射生物利用度90%劑量-效應(yīng)（dose-effect）反應(yīng)不佳劑量-效應(yīng)反應(yīng)尚可?？蓪?dǎo)致肝指數(shù)暫時(shí)性升高

8、可能引發(fā)肝指數(shù)暫時(shí)性升高可增加血管通透性較少增加血管通透性血小板活化增強(qiáng)，與vonWillebrand因子結(jié)合較強(qiáng)較少活化血小板，較不易與vonWillebrand因子結(jié)合血小板功能的影響小會(huì)引起血小板減少癥較少誘發(fā)血小板減少癥1.3