肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥診斷與治療

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1、萬方數(shù)據(jù)生堡：疊魚鳘瘟盤查蘭Q墮生堡旦筮!!鲞筮堡翅曼墮翌』堡!趟叢：叁巳鯉呈Q塑。!堂：iZ№：堡肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥診斷與治療申玉靜楊躍進肝素是臨床心血管疾病治療最常用的抗凝藥，所有接受肝素治療的患者，不管接觸的劑量及途徑，都有可能發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)，若伴有血栓形成，則稱為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥伴血栓形成綜合征(HI偈)。血小板減少一般發(fā)生在應(yīng)用肝素后的第5一14天內(nèi)，血小板較基礎(chǔ)值下降50％或絕對值降至50×109／L一80×109幾，而停用肝素后血小板計數(shù)一般可在1周內(nèi)恢復(fù)正常。其臨床表現(xiàn)可為無癥狀的血小板計數(shù)減少或廣泛的致死性的血栓栓塞癥。一

2、旦懷疑HIrI．，則應(yīng)立即停用肝素，且禁輸血小板治療，必要時予直接凝血酶抑制劑治療。一、發(fā)生機制HIT是一種一過性的自身免疫性疾病，導(dǎo)致HIrI'的主要抗原是肝素-PF4復(fù)合物，PF4是在血小板的俚顆粒內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，也在一些細(xì)胞表面表達如血小板及血管內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)血小板被激活脫顆粒后，PF4被釋放入血并可以和肝索結(jié)合，兩者結(jié)合后構(gòu)象發(fā)生改變而形成一種新的抗原，并刺激機體產(chǎn)生抗此復(fù)合物抗體，主要是IgG，此抗體通過與血小板表面的Fc_yIIa受體結(jié)合而激活血小板并導(dǎo)致其促凝微顆粒(如血清素、組胺、血小板衍生生長因子及ca2+)和更多的PF4釋放。一方面，此過程周而復(fù)始，凝血效應(yīng)放

3、大；另一方面，促凝顆粒可促進凝血酶大量產(chǎn)生，并導(dǎo)致矛盾性血栓形成。此外肝素-PF4．抗體復(fù)合物可與單核細(xì)胞相互作用而導(dǎo)致組織因子釋放和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，又增加r血栓形成的風(fēng)險。且PF4本身還可以減弱肝素的抗凝作用而導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)?。普通肝素和低分子肝素(LMwH)均可導(dǎo)致HI．I’發(fā)生，約17％接觸肝素的患者和約8％接觸LMwH的患者體內(nèi)會產(chǎn)生抗肝素-PF4抗體，但為什么其中僅20％的人會出現(xiàn)血小板減少，更少的人(約0．03％～0．09％)會表現(xiàn)為明顯的血小板激活及矛盾的血栓形成?目前的假設(shè)之一是，在體內(nèi)存在肝素-PF4抗體的患者中，只有內(nèi)源性PF4在血小板或內(nèi)皮細(xì)胞表面表

4、達水平較高的人發(fā)生HIT的風(fēng)險較高，容易出現(xiàn)臨床上所見的HIT綜合征口J。肝素一PF4抗原化需要有2個決定因素：分子鏈足夠長和每個糖單位上有一定的硫酸化基團，因此分子量越小的肝素引起HIT發(fā)生的概率越低，LMwH發(fā)生HIT的概率較普通肝素更低?。二、臨床特點DOI：10．3760／cm丑j．i8sn．0253．3758．2009．04．021作者單位：lo0037中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科·38l·．繼續(xù)教育園地．1．危險因素：HIrI'的危險因素除肝素種類外還有肝素應(yīng)用的時間、病種和性別等。不同類型的肝素的HIT發(fā)生率為：普通肝素>LMwH>磺達

5、肝睽鈉(fond印麗nux)；外科術(shù)后患者發(fā)生H11’的風(fēng)險>內(nèi)科患者>妊娠婦女p1。肝素應(yīng)用時間與HIrI’發(fā)生率的關(guān)系為：4～lOd>11—14d>1～4d?；女性發(fā)生HIrI．的風(fēng)險大于男性"o；從牛身上提取的肝素比從豬身上提取的抗原性強∞1；靜脈應(yīng)用肝素比皮下注射發(fā)生HI，I'的風(fēng)險高；病情重(如腫瘤或敗血癥)和高齡患者發(fā)生H11’的風(fēng)險高o¨；黑人比白人發(fā)生HrI'的比例高哺J。肝素用量對HIrI'發(fā)生亦有影響。Greinacher等就普通肝素、LMwH及磺達肝睽鈉在不同臨床狀況下不同的免疫原性做了研究，結(jié)果顯示在大多數(shù)的臨床情況下僅少量的血小板被激活，而通常使

6、用的普通肝素或LMwH的劑量都遠(yuǎn)大于形成肝素-PF4復(fù)合物的最佳劑量，這就可能是大手術(shù)(血小板激活較多)比小手術(shù)發(fā)生HIrI．的概率高的原因。而磺達肝睽鈉與此相反，它的劑量一般都小于形成磺達肝睽鈉一PF4復(fù)合物的最佳劑量，且98％的磺達肝睽鈉和抗凝血酶緊密結(jié)合，加上磺達肝睽鈉比普通肝素和LMwH分子量小，所以少數(shù)的磺達肝睽鈉．PF4復(fù)合物不支持血小板的激活，目前為止，還沒有關(guān)于治療劑量的磺達肝睽鈉導(dǎo)致抗肝素一PF4抗體產(chǎn)生的報道一J。2．血小板減少：對大多數(shù)患者來說，血小板減少是診斷HrI'的先決條件。HIrI'患者的血小板絕對值通常可降至50×109／L一80×109／

7、L(<100×109／L)，或較基礎(chǔ)值下降≥50％，并且通常可在停用肝素l周后恢復(fù)正常。血小板減少多在應(yīng)用肝素5～14d后出現(xiàn)，如果患者最近曾接受過肝素治療且體內(nèi)存在抗肝素．PF4抗體，則再次接觸肝素時血小板減少可在數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)，也有在停用肝素3個星期后出現(xiàn)血小板減少的，但無血小板減少并不能排除HIrI'診斷，且H11’相關(guān)的血栓事件可在血小板減少之前出現(xiàn)∞o。3．臨床表現(xiàn)：HIT雖然血小板減少，但臨床主要表現(xiàn)為因凝血酶產(chǎn)生過多并發(fā)的血栓栓塞癥，但嚴(yán)重出血的并發(fā)癥很少發(fā)生。因此，應(yīng)用肝素后的患者如果出現(xiàn)以下心血管血栓栓塞癥如靜