伊立替康治療晚期大腸癌臨床探究進(jìn)展

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1、伊立替康治療晩期大腸癌臨床探究進(jìn)展［摘要］通過文獻(xiàn)檢索，綜述了伊立替康治療晚期大腸癌的使用背景、藥物動力學(xué)和分子生物學(xué)研究進(jìn)展、臨床應(yīng)用及療效以及該藥的毒副反應(yīng)。伊立替康作為一線抗癌藥物，對晚期轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療發(fā)揮了很好的作用，其臨床治療效果較好，毒副作用較少，患者有較好的耐受性。［關(guān)鍵詞］伊立替康；大腸癌；研究進(jìn)展［中圖分類號］R735.3+7［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A［文章編號］1673-7210(2010)10(a)-011-03TheadvaneedofclinicalresearchforIrinotecantrea

2、tmentadvancedcolorectaicancerSHIKai(ThePeoplezsHospitalofJingzhouCity,Hu?nanProvince,Jingzhou418400,China)［Abstract］Throughliteraturesearch,tosummarizetheIrinotecanfortheusebackgroundfortreatmentoftheadvaneedcolorectalcancer,pharmacokinetics,andprogressinmolecul

3、arbiologyresearch,clinicalapplicationandefficacyandtoxicityofthedrug.Irinotecanasanti-cancerdrugsoffirst-line,playingagoodroleintreatmentforadvancedcolorectaicancer,havingagoodclinicaloutcomes,fewersideeffectsandbetterpatienttolerance.[Keywords]Irinotecan；Colore

4、ctalcancer；Research；Advanced伊立替康是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I(Topol)抑制劑。20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)其能選擇地作用于TopoI,對DNA空間構(gòu)型、復(fù)制、重組、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂等過程具有十分重要的干預(yù)功能，使DNA單鏈及雙鏈斷裂，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。因此，將其作為一種抗腫瘤藥物廣泛用于臨床。近年來，人們發(fā)現(xiàn)許多抗癌藥物都是通過Topo酶干擾DNA復(fù)制、重組和基因表達(dá)而發(fā)揮療效的，以DNATopo酶為靶分子設(shè)計的各種抑制劑，作為抗腫瘤藥物已成為腫瘤化療研究的新熱點。本文就伊立替康治療晚期直腸癌的研究進(jìn)展情

5、況進(jìn)行綜述。1背景伊立替康(irinotecan,CPT-11)是喜樹堿類上市的新藥之一，由日本研制開發(fā)。喜樹堿系從琪桐科植物喜樹果實或根中提取的一種生物堿，臨床主要用于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，但由于其水溶性較差及難以預(yù)測的嚴(yán)重毒性，限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。伊立替康為半合成喜樹堿衍生物，抗癌活性強,以鹽酸鹽的形式存在，水溶性較好。1998年歐洲和美國FDA已批準(zhǔn)伊立替康聯(lián)合5-氟尿11密唳(5-FU)/醛氫葉酸(LV)方案為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案。它是美國FDA40多年來繼氟尿囉唳以后再次批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的化

6、療藥。20世紀(jì)90年代后期，隨著奧沙利鉗(0XA)、伊立替康等新藥問世，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療有了重要進(jìn)展，使其近期有效率及生存期均得到了顯著提高[1],為晚期難治性結(jié)直腸癌的治療增添了新的活力。該藥于2001年3月在我國上市，并相繼廣泛用于結(jié)直腸癌的治療。2藥物動力學(xué)研究使用伊立替康后，主要毒副作用的強度與母體藥物和其代謝產(chǎn)物SN-38的曲線下面積相關(guān)。在單藥治療中，血液學(xué)毒性或腹瀉的程度與伊立替康和其代謝產(chǎn)物SN-38的曲線下面積值顯著相關(guān)。伊立替康和SN-38(其活性代謝產(chǎn)物)的藥代動力學(xué)特性在I期臨床試驗中進(jìn)行了

7、研究，60例患者接受了推薦劑量方案的藥物治療，即30min靜脈滴注伊立替康100?750rng/m2。伊立替康的動力學(xué)曲線是非劑量依賴性的，在臨床試驗中登記的患者接受不同伊立替康給藥方案，其藥代動力學(xué)均相似。其血漿代謝既是二室的又是三室的。三室模型中第一階段的平均血漿半衰期為12min,第二階段為2.5h,最終階段為14.2h。在使用推薦劑量350mg/m2靜滴結(jié)束時，伊立替康和SN-38達(dá)到血漿峰濃度，分別為7.7Ug/ml,56.0ng/ml,其曲線下面積分別為34.0yg/(h?ml),451.0ng/(h?ml

8、),其穩(wěn)態(tài)分布容積很大，并保持相對穩(wěn)定，為劑量的函數(shù)，平均為157L/m2o機體總清除率平均值為15L/(h-m2),且在同一患者的不同周期保持穩(wěn)定。SN-38在不同個體其藥物代謝參數(shù)變化很大。伊立替康和SN-3824h平均尿排泄率分別為使用劑量的19.90%和0.25%o伊立替康藥代動力學(xué)的II期臨床試驗在72例腫瘤患者中進(jìn)行。