迷走神經(jīng)刺激治療難治性癲癇

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1、迷走神經(jīng)刺激治療難治性癲癇迷走神經(jīng)刺激(vagusnervestimulation,VNS)作為難治性癲癇的一種新療法已愈來愈多地應(yīng)用于臨床。20世紀(jì)30年代，Bailey等人在刺激迷走神經(jīng)時(shí)，首先觀察到腦電圖在前額區(qū)有快活動(dòng)，50?70年代，Magnes和Serkoy等人分別發(fā)現(xiàn)在刺激迷走神經(jīng)時(shí)，腦電圖去同步化和同步化表現(xiàn)，而且可減少皮質(zhì)棘波，且在海馬產(chǎn)生誘發(fā)電位。80年代，Zabara等人在猴和狗癲癇模型上證實(shí)刺激迷走神經(jīng)可減少或終止癲癇發(fā)作。90年代Penry等人將這一方法用于適當(dāng)抗癲癇藥物治療無效的癲癇患者，取得初步成功。1996年Cyheronics公司在法國(guó)召開了

2、世界首次迷走神經(jīng)刺激學(xué)術(shù)會(huì)議。1997年7月，美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了迷走神經(jīng)刺激用于治療年齡超過12歲和成人難治性癲癇患者，我國(guó)劉玉璽于1995年率先在我國(guó)開展了這一療法。一、迷走神經(jīng)刺激治療癲癇的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)迷走神經(jīng)是行程最長(zhǎng)、分布范圍最廣的腦神經(jīng)，含有副交感纖維、一般內(nèi)臟感覺纖維、一般軀體感覺纖維和特殊內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)纖維。傳出神經(jīng)纖維起源于疑核和迷走神經(jīng)背核，主要支配咽喉的橫紋肌和胸腹的大部分內(nèi)臟器官。傳入纖維成分占迷走神經(jīng)纖維的80%,大部分止于孤束核，小部分止于三叉神經(jīng)脊束核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和疑核等核團(tuán)結(jié)構(gòu)，并通過孤束核向腦橋臂旁核、藍(lán)斑核、屮縫核以及丘腦、邊緣系統(tǒng)和人

3、腦皮質(zhì)等結(jié)構(gòu)進(jìn)行投射，形成廣泛的纖維聯(lián)系。正是由于迷走神經(jīng)傳入、傳出纖維與中樞和外周神經(jīng)形成的廣泛而復(fù)雜的聯(lián)系，才使得迷走神經(jīng)刺激作用于全腦，提高全腦的抑制水平，因而成為迷走神經(jīng)刺激抗癲癇機(jī)制之一。二、迷走神經(jīng)刺激治療癲癇的電生理機(jī)制迷走神經(jīng)由三種不同的纖維組成：A類纖維為粗人有髓纖維，傳導(dǎo)速度最快，興奮閾值最低;B類纖維為較小有髓纖維，傳導(dǎo)速度次于A類纖維，興奮閾值居中;C類纖維為無髓纖維，傳導(dǎo)速度最慢，興奮閾值最高。過去，許多學(xué)者都認(rèn)為VNS的作用是先興奮無髓的C類纖維，繼而再興奮網(wǎng)狀激活系統(tǒng)。但是，有些學(xué)者并不這么認(rèn)為,因?yàn)閂NS治療癲癇所用的刺激參數(shù)并不足以興奮C類纖

4、維。Krahl等用辣椒素選擇性毀損大鼠的C類纖維，并用戊四氮誘導(dǎo)其癲癇發(fā)作，發(fā)現(xiàn)VNS還是能夠有效地減輕發(fā)作程度，因此說明激活C類纖維在VNS控制發(fā)作中并非必須。Zagon等在細(xì)胞水平上對(duì)動(dòng)物模型進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度刺激能夠作用于有髓的A類和B類纖維，并使大腦皮質(zhì)的錐體神經(jīng)元活化。成串的迷走神經(jīng)刺激可以使錐休神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)&顯著的緩慢超極化，降低興奮性。這提示，VNS可使神經(jīng)元產(chǎn)生慢性的超極化，從而降低神經(jīng)元興奮性，抑制同步化放電,減少癲癇發(fā)作。三、迷走神經(jīng)刺激治療癲癇的神經(jīng)遞質(zhì)變化腦內(nèi)興奮性遞質(zhì)和抑制性遞質(zhì)的失衡也是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的原因Z-o近年來人們針對(duì)VNS在抗癲癇過程中

5、引起的神經(jīng)遞質(zhì)改變進(jìn)行了研究。1?關(guān)于氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的研究許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究都表明：VNS可以通過減少興奮性遞質(zhì)、增加抑制性遞質(zhì)來控制癲癇發(fā)作。Y■氨基丁酸(GABA)的增加或者谷氨酸的減少都能夠降低癲癇發(fā)作的易感性。Zhang等采用原位雜交和免疫組化方法觀察了VNS對(duì)戊四氮(PTZ)致癲癇人鼠丘腦網(wǎng)狀核谷氨酸受體NMDARlmRNA及以BA受體GABA(A)Ra1亞單位mRNA的變化。結(jié)果顯示預(yù)先經(jīng)過VNS處理的大鼠與PTZ組大鼠相比，在癇性發(fā)作減輕的同時(shí)，丘腦網(wǎng)狀核NMDARlmRNA表達(dá)明顯減少，GABA(A)RaImRNA表達(dá)明顯增加。這表明，VNS可能通過抑制

6、丘腦網(wǎng)狀核興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體NMDAR的活動(dòng)，增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA受體的活動(dòng)降低人腦皮質(zhì)的興奮性，從而提高癲癇發(fā)作的閾值，抑制癲癇的形成及發(fā)展。Marrosu等則采用1231-iomazenilSPECT對(duì)VNS治療的難治性癲癇患者術(shù)前及術(shù)后1年中大腦皮質(zhì)GABA(A)R密度進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)VNS治療能使GABA(A)R密度正常化，提示VNS的作用可能是調(diào)節(jié)與致癇灶相關(guān)的人腦皮質(zhì)興奮性來減少癲癇發(fā)作，而GABA(A)R的可塑性則在其中起重要作用。2?關(guān)于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的研究單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)也在VNS抗癲癇機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用。迷走神經(jīng)的傳入纖維通過孤束核投射到去甲腎上

7、腺素能和5-輕色胺能神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。這些系統(tǒng)在腦內(nèi)的纖維聯(lián)系十分廣泛，并通過興奮和抑制作用來調(diào)節(jié)人腦活動(dòng)。Krahl等發(fā)現(xiàn)，用神經(jīng)毒素6■輕基多巴胺選擇性破壞大鼠的藍(lán)斑核去甲腎上腺能神經(jīng)元，可以減弱或抑制VNS的抗癲癇作用。Hammond等和Beg-Menachem等先后研究了VNS治療前后患者腦脊液中氨基酸和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物的變化。均發(fā)現(xiàn)VNS可以使癲癇患者腦脊液中的高香草酸(HVA)和5男色胺代謝產(chǎn)物5■耗基卩引味酸(5-HIAA)明顯增高。雖然VNS能夠引起興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的改變，但是其