設備清潔驗證風險評估

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1、生產(chǎn)設備清潔驗證驗風險評估增祿制藥有限公司..風險評估——生產(chǎn)設備清潔驗證驗證范圍和程度本標準起草人：本標準審核人：本標準批準人：本標準批準發(fā)布日期：年月日生效日期：年月日1.概述本公司為中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)，制劑劑型為丸劑（濃縮丸、水丸），主要品種為六味地黃丸、開胸順氣丸等。生產(chǎn)所用設備主要分為前處理設備和制劑設備。為確保產(chǎn)品質(zhì)量，生產(chǎn)設備清潔規(guī)程需經(jīng)過驗證。驗證的范圍和程度通過風險評估來確定。2.風險評估工具應用失敗模式效果分析，對風險發(fā)生的頻率、嚴重性和可測性進行確認。根據(jù)風險大小分值為1分至5分，分值越高，風險越大。嚴重性以鑒別、檢查、含量中分數(shù)高者計。失敗風險得分為各項得分的乘積。

2、總分超過36分為高風險，設備必須經(jīng)過確認。3．活性殘留風險項分析..如何確定殘留物限度是一個相當復雜的問題，企業(yè)應當根據(jù)其生產(chǎn)設備和產(chǎn)品的實際情況，制定科學合理的，能實現(xiàn)并能通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。目前企業(yè)界普遍接受的限度標準基于以下原則：1）以目檢為依據(jù)的限度。2）化學殘留可接受限度。3）微生物殘留可接受限度。3.1以目檢為依據(jù)的限度若設備內(nèi)表面拋光良好，殘留物與設備表面有較大反差，目檢能發(fā)現(xiàn)低于4ug/cm2的殘留。目測要求不得有可見的殘留物，在每次清洗完后都必須進行檢查并對檢查結(jié)果進行記錄，此項檢查應該作為清洗驗證接受限度的第一個接受標準。3．2化學殘留可接受限度：最低日治療

3、劑量的1/1000依據(jù)藥物的生物學活性數(shù)據(jù)——最低日治療劑量（MTDD）確定殘留物限度是制藥企業(yè)普遍采用的方法。一般取最低日治療劑量（MTDD）的1/1000為殘留物限度?？梢哉J為即使存在很大的個體差異，該殘留量也不會對人體產(chǎn)生藥理反應。我廠產(chǎn)品為六味濃縮丸系列及開胸順氣丸等水丸成方制劑，其中六味地黃丸（濃縮丸）批量大，且在濃縮丸劑中最具代表性，開胸順氣丸（水丸）批量小作為水丸制劑具有代表性，因此選定這兩種產(chǎn)品做為驗證產(chǎn)品。一般表面殘留物總量限度計算公式：..L1∕1000=(MTDDa∕1000)×(Nb∕MDDb)MTDDa清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量Nb清洗后產(chǎn)品的批量MDDb清洗后

4、產(chǎn)品的最大日給藥劑量驗證產(chǎn)品情況產(chǎn)品名稱最小日劑量MTDD最大日劑量MDD最小批量六味地黃丸（濃縮丸）3×1.44g×0.93=4.0g3×1.44g×1.07=4.6g401760g開胸順氣丸（水丸）1×3g=3g2×9g=18g51336g六味地黃丸（濃縮丸）和開胸順氣丸（水丸）共用的設備內(nèi)表面積估算..設備名稱內(nèi)表面積cm2粉碎機組25000萬向混合機35000槽型混合機10000煉藥機4000制丸機4000微波干燥滅菌機240000晾丸機100000打光機60000數(shù)片機10000合計面積488000六味地黃丸（濃縮丸）在設備表面中的最小殘留總量計算：L1∕1000六味=(4.0

5、g÷1000)×(51336g÷18g)=11.4g開胸順氣丸（水丸）在設備表面中的最小殘留總量計算：L1∕1000開胸=(3g÷1000)）×(401760g÷4.6g)=262g六味地黃丸（濃縮丸）在設備單位內(nèi)表面的最大殘留限度=L1∕1000六味÷488000cm2=11.4g÷488000cm2=23.4ug/cm2開胸順氣丸（水丸）在設備內(nèi)表面的最大殘留限度=L1∕1000開胸÷488000cm2=262g÷488000cm2=536.9ug/cm2..通過計算可以很明顯的看出：無論是六味地黃丸（濃縮丸）還是開胸順氣丸（水丸）在設備單位內(nèi)表面的最大殘留限度都遠大于目檢能發(fā)現(xiàn)低于

6、4ug/cm2的殘留的限度，也就證明了以目檢為依據(jù)的限度標準可以保證殘留物在化學殘留可接受限度內(nèi)，從而有效的避免六味地黃丸（濃縮丸）和開胸順氣丸（水丸）交叉污染，保證患者用藥安全。因此在設備清潔驗證中活性殘留采用目檢法。4.質(zhì)量風險評估及結(jié)果設備名稱風險項發(fā)生頻率可測性嚴重性總分確認程度效果效期活性殘留目檢電導率微生物活性殘留槽型混合機4444164√√√－..按照清潔規(guī)程清潔后未達到清潔要求，在有效期內(nèi)未保持清潔狀態(tài)。煉藥機4444164√√√－制丸機4444164√√√－撒粉機4444164√√√－真空轉(zhuǎn)料機4444164√√√－四級分離器4444164√√√－微波干燥滅菌機4444

7、164√－√－晾丸機4444164√√√－臥式丸劑篩選機4444164√√√－挑揀臺4444164√√√－糖衣機4444164√√√－理瓶機3333127√－√－數(shù)片機3333127√－√－鋁箔封口機3333127√－√－旋蓋機3333127√－√－多功能提取罐3333127√－－－二效節(jié)能濃縮器3333127√－－－粉碎機組3333127√√√－萬向混合機3333127√√√－清潔用工具222218－－－－物料桶222218－－－