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1、腫瘤分子靶向治療的進(jìn)展及問(wèn)題100021北京中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院儲(chǔ)大同關(guān)鍵詞腫瘤；分子靶向治療；研究進(jìn)展中圖分類號(hào)：R730.51文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009-0460（2006）01-0001-06如果有人告訴你當(dāng)代晚期結(jié)腸癌的治療水平已經(jīng)比5年前提高4-5倍，外行人可能認(rèn)為這是天方夜譚。但是，在生物高科技技術(shù)快速發(fā)展的今天，這卻是真真切切的事實(shí)。回顧藥物的發(fā)展史，腫瘤內(nèi)科學(xué)50年來(lái)在藥物研制中的發(fā)展都是集中在細(xì)胞毒性攻擊性的藥物。雖然繼蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素）、鉑類（順鉑、卡鉑）之后又有很多強(qiáng)有力的化療藥物如泰素、泰索帝、開(kāi)普拓、草酸鉑、健擇等問(wèn)世
2、并在各個(gè)不同的癌腫發(fā)揮重要的作用，但其性質(zhì)仍然屬于不能分辨腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的藥物，臨床應(yīng)用受到諸多因素的限制。進(jìn)入二十一世紀(jì)的今天，分子靶向治療（Moleculartargetedtherapy）已經(jīng)不再是一個(gè)新名詞?？茖W(xué)家們?cè)诓粩嗵剿靼┌Y的分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理時(shí)，就意識(shí)到如果能夠針對(duì)癌癥的特異性分子變化給予有力的打擊，將會(huì)大大改善治療效果，引發(fā)抗癌治療理念的變革。最近幾年，新型分子靶向藥物在臨床實(shí)踐中取得了顯著的療效，實(shí)踐已表明了分子靶向治療理論的正確性與可行性。把癌癥的治療推向了一個(gè)前所未有的新階段。一、分子靶向治療的種類分子靶向治療之所以受到密切關(guān)注，并
3、引起研究者不斷探究的興趣，是因?yàn)樗阅[瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)，在發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性的同時(shí)，減少對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。這種有的放矢的治療方法為腫瘤治療指明了新的方向。根據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)和性質(zhì)，可將主要分子靶向治療的藥物分為以下幾類：1．小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃羅替尼（Erlotinib,Tarceva）；2．抗EGFR的單抗，如西妥昔單抗（Cetuximab,Erbitux）；3．抗HER-2的單抗，如赫賽?。═rastuzumab,Herceptin）；4．Bcr-Ab
4、l酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib）；5．血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，如Bevacizumab(Avastin)；6．抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）；7．IGFR－1激酶抑制劑，如NVP－AEW541；8．mTOR激酶抑制劑，如CCI－779；9．泛素－蛋白酶體抑制劑，如Bortezomib；10．其他，如Aurora激酶抑制劑，組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。二、靶向治療成功的范例靶向治療最成功的范例，甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）是當(dāng)之無(wú)愧的。它是Bcr-Abl酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位
5、點(diǎn)相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化。無(wú)論在CML的慢性期、進(jìn)展期還是急變期，伊馬替尼都已顯示出令人信服的治療效果，給CML的治療帶來(lái)了強(qiáng)大的沖擊。Kantarjian等對(duì)慢性期患者在IFN治療失敗后再給予伊馬替尼補(bǔ)救治療，所獲近期結(jié)果細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率為60%，其中完全緩解者達(dá)40%，預(yù)計(jì)18個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）和生存率分別是89%和95%（NEnglJMed346:645-652，2002）。經(jīng)接近四年的隨訪后，對(duì)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率（CyR）、4年生存率、預(yù)后指標(biāo)等問(wèn)題進(jìn)行了分析。在總計(jì)261例患者中，256例可評(píng)價(jià)療效。到最后一次隨訪結(jié)束，仍有230
6、例（88%）患者存活，196例（75%）仍處于慢性期。伊馬替尼治療的主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率是73%，完全緩解率（CCyR）是63%。即使是伊馬替尼治療兩年后，累積的主要CyR和CCyR仍然保持繼續(xù)上升的趨勢(shì)。四年累計(jì)的主要和完全分子生物學(xué)緩解率分別是43%和26%。預(yù)計(jì)的四年P(guān)FS為80%，生存率為86%。這一結(jié)果在2004年10月的《Blood》雜志中已做了詳細(xì)的報(bào)道。伊馬替尼在胃腸間質(zhì)肉瘤（GIST）─這一高度化放療抗拒的實(shí)體瘤中的作用也是令人矚目的。DemetriGD等在一多中心研究中報(bào)告：147名晚期GIST經(jīng)治療后，在可評(píng)價(jià)的140名病人中有79名獲得
7、PR（53.7%），41名獲得SD（27.9%），共有81.6%的病人臨床受益，88%的病人已存活一年以上(NEngJMed,347:472-480,2002)。這些結(jié)果均說(shuō)明，由于以分子靶向性治療為基礎(chǔ)，伊馬替尼在對(duì)軟組織肉瘤的治療上取得了以往歷史上從未達(dá)到的優(yōu)秀成績(jī)。Bevacizumab(Avastin)系針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的人源化單克隆抗體。2003年美國(guó)Duke大學(xué)HerbertHurwitz等報(bào)告了Bevacizumab治療晚期大腸癌療效顯著，引起高度關(guān)注。該隨機(jī)III期臨床研究共入組晚期大腸癌925例，分別應(yīng)用IFL（CPT-11，
8、5-FU/LV）方案+安慰劑或IFL+
